基于组dna甲基化水平与不明原因早期自然流产的相关性研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文基因组DNA甲基化水平与不明原因早期自然流产的相关性研究studyontheassociationbetweengenomicDNAmethylationlevelandunexplainedearlyspontaneousabortion课题来源：自选课题学位中请人指导教师专培所业养在名类层晁远曾嵘副教授周翔副教授称病理学与病理生理学型学术型次硕士学院基础医学院2014年5月20日广州硕士学位论文『I[111111111111111IIIlitIIIIlY2618474基因组DNA甲基化水平与不明原因早期自然流产的相关性研

2、究硕士研究生：晁远指导教师：曾嵘副教授周翔副教授摘要自然流产是常见的病理妊娠，其发生率在国内外均较高。国内的发生率可达全部妊娠的10"--15％，且其中80％以上的自然流产发生在孕早期(孕12周以内)。诱发自然流产的原因复杂，涉及遗传、免疫、内分泌、生殖道解剖异常、感染、创伤，甚至环境等其他未知因素。在目前的检查和医疗技术条件下，仍有高达60"--'70％的自然流产者无法找到确切的病因。经传统的细胞遗传学观察(核型分析)，在<15孕周的自然流产中，约有一半以上的自然流产胚胎存在染色体异常。本实验室的研究结果表明，染色体异常占早期自然流产的53．3％(88／1

3、65)，但其中46．7％(77／165)的核型正常者找不到明确的病因。因此，有必要就自然流产的病因及其发病机制进行进一步的探索。表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因的功能发生了可遗传变化的一门遗传学分支学科。DNA甲基化是表观遗传信息的最主要形式，哺乳动物基因组DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，Dnmt)的催化下，以S．腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的5位碳原子上生成5．甲基胞嘧啶(5-dmC)的过程。不仅5．甲基胞嘧啶的多少可直接反应DNA的甲基化程度，

4、而且正常的DNA甲基化模式对哺乳动物的生长发育也至关重要。其通过基因印迹、基因沉摘要默和女性X染色体失活等作用在胚胎发育早期建立的特异性甲基化模式，可在胚胎发育和增殖过程中稳定传递，并影响着个体整个的生长和发育过程。所以，理论上推测，DNA甲基化的异常有可能与自然流产存在着某种相关性。然而，对DNA甲基化水平的研究现多集中于各种肿瘤上，如胃癌、结肠癌等。关于DNA甲基化水平与自然流产关系的研究报道迄今为止仅有2篇。一篇是1983年Cezar等为了弄清整个基因组甲基化水平和克隆胚胎发育能力之间的关系，对9例自然流产克隆牛胎儿、7例成活的克隆牛胎儿以及11例健康

5、成年克隆牛的整个基因组甲基化水平的研究。另一篇是Li．JunY等人在2012年为分析自然流产中的DNA甲基化水平的作用，分别对16例自然流产绒毛和16例人工流产绒毛DNA甲基化水平及其Dnmtl、Dnmt3a的表达所做的测定比较。结果都显示DNA甲基化水平可能与自然流产有关。但由于相关的研究报道数量极为有限，且样本量过少，因此，DNA甲基化水平与不明原因早期自然流产之间的关系时至今日尚无明确定论。DNA甲基化水平受DNA甲基转移酶活性降低、组蛋白甲基化异常、RNA干扰以及饮食环境因素等方面的影响，并与个体的年龄相关。DNA甲基化必须在DNA甲基转移酶的催化下

6、才能完成，因此，DNA甲基转移酶酶对DNA甲基化作用至关重要。目前已发现有甲基转移酶活性的DNA甲基转移酶有Dnmtl、Dnmt3a和Dnmt3b。其中Dnmtl是哺乳动物最主要的DNA甲基转移酶，表达于复制状态的增殖细胞，能够优先催化复制后半甲基化的DNA双链，使低甲基化的子链完全甲基化，确保每个细胞的DNA甲基化模式的正常复制，在甲基化的维持中具有重要作用。Dnmt3a和Dnmt3b是重新甲基化的DNA甲基转移酶，其主要功能是特异性地作用于未甲基化的DNA双链，在配子形成期和胚胎早期重新建立甲基化模式，且两者在催化功能上相互补充，Dnmt3a可优先使核小

7、体之外裸露部分的DNA甲基化，而Dnmt3b则可使核心区DNA甲基化。目前，国内外关于DNA甲基转移酶与甲基化水平的相关性的报告很多，但结果却不尽相同。Li．JunY、LiuQ、Robert和Suzuki的研究结果表明，Dnmtl硕士学位论文在DNA甲基化过程发挥着主导作用；Rheel和Leu的结果表明，在DNA甲基化过程中，Dnmtl和Dnmt3b是联合起作用的；而Ting的两次实验结果则表明，不同细胞对Dnmtl的依赖性不同，即Dnmtl在某些细胞甲基化过程中并不起主导作用。另外，关于DNA甲基转移酶对自然流产中DNA甲基化作用的研究论文只有一篇，即Li

8、．JtmY等在2012年对自然流产绒毛DNA甲基化水