1.谷氨酸刺激引起泛素蛋白酶系统降解grip1可以影响ampa受体在细胞膜的分布;2.泛素蛋白酶系统调节akt分布影响海马神经元极性

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1、中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所博士学位论文1.谷氨酸刺激引起泛素蛋白酶系统降解GRIP1可以影响AMPA受体在细胞膜的分布;2.泛素蛋白酶系统调节Akt分布影响海马神经元极性姓名：郭黎申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：王以政20061204中科院上海生命科学研究院研究生学位论文声明y-101五056本人郑重声明：1)所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容或属合作研究共同完成的工作外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品

2、成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。2)所呈交的学位论文，实验结果均由相应的实验数据分析得出，实验数据真实可靠。该声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：郭黎R期：2006年11月17日研究生学位论文版权使用授权声明本人完全了解并同意遵守中科院上海生命科学研究院有关保留、使用学位论文的规定，即：生科院有权保留送交论文的复印件和电子文件，并提供论文的目录检索及借渊、查阅；生科院可以公稀论文的全部或部分内容，i盯以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印

3、、缩印或其它复制手段保存和汇编本学位论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：塑整导师签名王堕政一日期：2QQ§笙!!旦12d前言泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomesystem，UPS)是真核细胞内重要的蛋白质调控系统，UPS介导的蛋白降解是一个高度复杂、精密调控的过程，可以高度选择性地降解细胞内许多在生理和病理条件下发挥作用的蛋白质，从而参与调节细胞的多种生理过程，对维持细胞的正常生理功能具有十分重要的意义。研究表明，许多细胞调控机制与蛋白质的泛素化修饰卡H关，其中包括转录调控，

4、细胞周期、细胞凋亡、细胞增生与分化、炎症反应、抗原呈递、DNA修复、信号转导通路、受体介导的内吞过程等。近年来越来越多的研究发现泛素-蛋白酶体系统(UPS)在神经系统的生理及病理过程中也起了重要的调控作用，些神经系统中非常重要的分子以及许多神经突触部位的蛋白都可以被泛素蛋白酶体系统(UPS)所调节。泛素一蛋白酶体系统(UPS)的紊乱导致异常蛋白的聚集与许多疾病(恶性肿瘤，神经退行性疾患等)的发生都密切相关。因此研究泛素．蛋白酶系统在神经系统中的作用和功能，对更加深入的了解神经系统中的生理机制和病理调控有重要的意

5、义。这篇论文中的研究工作丰要是围绕着泛素．蛋白酶体系统(UPS)在神经系统的作用这一主题展开，分为两个部分：1．谷氨酸刺激引起泛素-蛋白酶系统降解GRIPl可以影响AMPA受体在细胞膜的分布；2．泛素一蛋白酶系统调节Akt分布影响海马神经元的极性。前一部分工作丰要着眼于泛素一蛋白酶体系统(UPS)在神经元兴奋性突触可塑性中的渊控作用，后一部分工作主要集中在泛素．蛋白酶体系统(UPS)对发育过程中神经元极性建立和维持的作用。这两部分的工作分别从不同的角度和层面，初步探讨了泛素一蛋白酶体系统(UPS)在神经系统中的

6、一些作用及调控机制。我们的这些研究结果对于进一步理解泛素一蛋白酶体系统(UPS>系统在神经系统中的功能提供了新的线索。在这篇论文的文献综述部分，对泛素一蛋白酶体系统(UPS)的研究历史，，1中国科学院博}j学位毕业论文分子机制，功能作用，及其研究现状做了一个概述。相信随着以后研究的深入，对于泛素系统的功能作用，及其是如何对蛋白进行选择性调控，都会有更进一步的了解，这对理解生命体内多种复杂的生理活动过程及多种疾病的病理机制都有重要的意义。中国科学院博士学位毕业论文摘要：笫一部分第一部分谷氨酸刺激引起泛素蛋白酶系统

7、降解GRlPl可以影响AMPA受体在细胞膜的分布中文摘要谷氨酸受体相斤作用蛋白1(GRIPl，glutamatereceptorinteractingprotein1)是在突触后致密区(PSD)高度分布的一类脚手架蛋白(scaffoldingprotein)。GRIPl可以直接与AMPA受体相互作用并将之与其它信号蛋白联结在一起。我们发现在体外培养的神经元中，谷氨酸刺激可以快速减少GRIPl的蛋白量，而AMPA受体的GluRl弧基，GluR2弧基，以及PICKl的蛋白量都没有明显变化。泛素蛋白酶的抑制剂MGl3

8、2。epoxomycin或者转染显性失活突变的泛素质粒(K48R．ubiquitin)，都可以阻止谷氨酸刺激引起的GRIPl蛋白表达量的减少。GRIPl的降解可以被NMDA受体特异的拈抗剂MK801阻断，却不可以被AMPA受体的拮抗剂CNQ×阻断。两种钙离r的螫合剂EG-『-A和8APl-A都可以阻断GRIPl的降解，而L型钙通道的阻断剂nifedipine却没有作用。另外，蛋白酶的抑