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1、泛素及其调节蛋白质降解途径学生：聂瑞红2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。泛素调节的蛋白质降解概述蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的垃圾桶，专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。意义了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用
2、和过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋白质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等，因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋白质降解的化学过程和机理，及对生命过程进一步的探索，具有十分重要的应用意义。泛素的结构与组成泛素含有76个氨基酸残基,广泛存在于真核生物,目前尚未发现泛素存在于原核生物中，泛素的氨基酸序列极其保守。泛素基因主要编码两种泛素前体蛋白质:一种是多聚泛素,另一种是泛素融合蛋白。泛素—蛋白酶体途径(upp)的组成泛素—蛋白酶体途径(upp)由泛素(ubiquitin,ub)以及
3、一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4种酶家族:泛素活化酶(ubiquitin-activatingenzyme,E1)、泛素偶连酶(ubiquitin-conjugatingenzymes,E2s)也称泛素载体蛋白(ubiquitin-carrierprotein)、泛素-蛋白连接酶(ubiquitin-ligatingenzymes,E3s)和蛋白酶体(proteasome)。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导,upp既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。泛素—蛋白酶体途径(upp)一系列相关的酶泛素活化酶(E1)是催化泛素与底物结合所需的
4、第一个酶。细胞内仅有单一的泛素活化酶基因。利用不同的转录起始点,它可产生E1a和E1b两种泛素活化酶,它们的生物功能可能有所不同。泛素偶连酶(E2)是泛素与蛋白底物结合所需的第二个酶。细胞内有多种泛素偶连酶基因,大多数泛素偶连酶有一个14～16KD的核心,含有活性所必需的半胱氨酸残基。在不同的泛素偶连酶间有约35%的同源性,这一区域可能参与泛素偶连酶和蛋白底物的结合。泛素-蛋白连接酶是泛素与底物蛋白结合所需的第三个酶。泛素-蛋白连接酶在决定泛素介导的底物降解方面有特殊的作用。不同类型的泛素-蛋白连接酶间缺乏序列同源性,而且分子量差异较大。蛋白酶体是催化泛素与底
5、物蛋白偶联体降解的关键酶,包括20s蛋白酶体和26s蛋白酶体。26s是由20s和19s复合体共同结合装配而成,此组装过程需要耗能。20s蛋白酶体是主要起催化作用的复合体,它由14个不同的蛋白组装成一个筒状结构,由内层2个β环和外层2个α环组成,每个环含有7个亚基,基本结构可书写成α7β7β7α7。α亚基主要用于底物识别,β亚基主要参与底物降解。19s复合体由17或18个亚基组成,在特定条件下又可分成2个次级复合物,一个叫盖子(lid),一个叫底座(base)。底座由10个亚基组成,其中6个有ATP酶活性,它们与底物泛素化有关,盖子由8个没有ATP酶活性的亚基组
6、成,其中一个亚基Rpn11/Pda/s13在泛素循环方面起重要作用。26S蛋白酶体的结构细胞内的废弃物处理装置——蛋白酶体一个细胞大约含30000个细胞废弃物处理装置即蛋白酶复合体——蛋白酶体，这些桶状结构可以几乎将所有蛋白质分解为7-9个氨基酸长度的缩氨酸，蛋白酶体的活性表面在桶状结构的内部。蛋白酶体能辨别出与泛素结合的蛋白质，一旦作为标签的泛素脱离蛋白质，即可利用三磷酸腺苷提供的能量改变蛋白质的性质使其从一端进入蛋白酶复合体内发生降解，并最终以缩氨酸的形式从另一端释放出来。这一过程如此复杂，需要消耗能量。然而蛋白酶体并不能选择待降解的蛋白质，细胞内主要是通
7、过E3类酶的特异性选择并利用泛素加以标签，从而选择正确的待降解蛋白质。黑点表示活性区域，蛋白质降解的场所泛素化和去泛素化泛素通过E1和E2被激活的过程称为泛素的活化。泛素的活化过程是一个依赖ATP的酶促反应：①首先泛素活化酶(ubiquitinactivatingenzymeE1)催化泛素C末端的甘氨酸(Gly)形成Ub－腺苷酸中间产物,然后激活的泛素C末端被转移至E1酶内Cys残基的－SH键上,形成高能硫酯键;②含有高能硫酯键的泛素通过转酰基作用使其进一步转移到泛素载体蛋白(ubiquitinconjugatingenzyme,E2)特异的Cys残基上,形成
8、E2－Ub巯基酯;E2－Ub巯基酯提供
