pedf蛋白对子痫前期发病影响的研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文PEDF蛋白对子痫前期发病影响的研究Thestudyontheeffectofpigmentepithelium-derivedfactor(PEDF)onthepathogenesisofpreeclampsia课题来源：自创学位申请人指导教师专业名称培养类型口廿天央余艳红教授妇产科学学术型培养层次博士研究生所在学院第一临床医学院2013年5月16广州博士学位论文PEDF蛋白对子痫前期发病影响的研究博士研究生：吴英指导教师：余艳红教授研究背景摘要妊娠期高血压疾病是妊娠期特发的全身性疾病，我

2、国发病率9．4％，国外报道7％～12％，迄今为止仍然是母婴发病率及死亡率较高的主要原因。子痫前期(preeclampsia)是该疾病最常见的类型，流行病学调查结果显示，子痫前期的发病率约为5．10％，疾病的病因及发生发展过程还不是十分明确，目前主要认为免疫失衡机制，胎盘浅着床，血管内皮细胞损伤和胎盘滋养细胞缺血、胰岛素抵抗、钙平衡失调等机制可能具有重要的作用。有研究认为，子痫前期患者存在子宫蜕膜血管重铸障碍，绒毛的数量减少、绒毛内的血管发育不良及间质纤维化等，胎盘缺血缺氧，引起广泛的血管内皮细胞的损伤，最终导致多器官、多系统

3、功能损害。而正常胎盘血管床生成依赖于胎盘内血管生成诱导因子与抑制因子的复杂联系。色素上皮衍生因子(pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF)是目前已知最强的血管生成抑制剂，它是一种分子量大小约为50kDa的分泌型糖蛋白。PEDF不仅可以抑制新生血管的形成，还可逆转已经形成的血管。而且其抑制血管生成的活性具有明显的选择性，它可抑制生成病理性血管，但不影响生理性血管的形成。目前研究发现，PEDF是一种多功能蛋白，广泛分布于成人和胎儿多种组织(如眼、脑、肝、脂肪、肌肉、胎盘、卵巢、子宫内膜组织等等)

4、，具有营养神经、抗血管生成、抗血管的通透性、抗氧化、抗肿瘤生成、调节脂肪细胞中文摘要及胰岛素生成等特性。2008年美国Beth等学者发现PEDF在正常妊娠妇女的脉管系统和胎盘的滋养层高度表达，很可能就是胎盘血管形成过程的静止因子，对维持血管的静止状态和确保正常血管的完整性具有重要作用。以往的大量研究表明，整个妊娠时期母体的胎盘组织以及血清中都可能有血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGF．R)表达。VEGF是一种有效的血管生成诱导物，VEGF与其受体结合后可通过旁分泌途径调控血管内皮细胞分化，促进内皮细胞的增生、迁移与

5、浸润，同时VEGF可增加血管的通透性，造成大量血浆蛋白外渗，提供了促进血管生成所需要的暂时性基质。VEGF还能诱导内皮细胞中具有抗凋亡作用的Bc92的表达，抑制内皮细胞的凋亡，可见，VEGF在促进血管形成和维持血管内皮细胞的功能方面具有重要的作用，VEGF在胚胎着床、胎盘血管发育的过程中也非常关键。正常妊娠早期胎盘组织以及血清中VEGF水平都处于相对升高的状态，可能一方面因为妊娠早期滋养细胞处于相对缺氧状态，低氧通过一系列信号转导通路，刺激VEGF水平上调，另一方面，在胎儿及胎盘生长发育过程中，需要充足血液和血氧供应。VEG

6、F的表达增加是为了适应妊娠的生理改变。研究认为孕早期VEGF水平下降与子痫前期发病密切相关，子痫前期患者胎盘组织中和母体外周血清中VEGF水平明显下降。可能是子痫前期的发病因素之一。PEDF能够通过作用于Fas／FasL介导的信号转导通路，诱导血管内皮细胞的凋亡，从而抑制血管新生：此外，PEDF还可抑制血管紧张素II对VEGF的上调，可见，PEDF是VEGF天然的负性调节剂。PEDF是否类似于VEGF也参与子痫前期的发病过程，目前尚未见文献报道。正常妊娠时胚泡着床到子宫内膜及子宫肌层的过程主要由分化完全的滋养细胞来实现的，对

7、滋养细胞的严密调控在形成正常的胎盘形成中非常重要，这一过程受到许多细胞因子、粘附分子、激素、氧张力等精确的调节，滋养细胞的功能异常是一系列病理妊娠的重要原因，尤其是胎儿宫内生长受限及子痫前期，其中子痫前期又被称为滋养细胞功能障碍疾病。人早孕绒毛滋养细胞是一Ⅱ博士学位论文种具有侵袭和破坏能力的细胞，类似于肿瘤细胞，但不具有肿瘤细胞的成瘤特性和转移能力。研究已表明，滋养细胞的迁移、侵袭能力的下降可能是子痫前期形成的一个重要原因。文献报道，PEDF能通过下调基质金属蛋白酶(Mh佃．9)的表达水平，以降低肿瘤细胞的侵袭性，从而具有抗

8、肿瘤的功效。目前研究也证实了MMP．9基因的表达下降，能够降低滋养细胞侵袭能力，与子痫前期的发病密切相关。但PEDF是否能够通过类似的作用机制降低滋养细胞的侵袭能力，是否参与子痫前期的发病过程，这一切都需进一步验证。因此，我们推测色素上皮衍生因子(PEDF)很可能在子痫前期发病中发挥重要作