低剂量阿霉素对胶质母细胞瘤的放射增敏作用分析

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1、Keywords:Glioblastoma,Chemo-radiotherapy,Adriamycin,Radiosensitivity1前言脑多型性胶质细胞瘤是一直困扰着医学界的一大难题，在所有的原发脑部恶性肿瘤，大约一半是胶质细胞瘤，高分级的胶质瘤大约占胶质瘤总数的75%，病理上包括Kernohan分类的III、IV级胶质瘤，WHO分类的恶性星型细胞瘤、胶[1]质母细胞瘤和间变性少突胶质瘤等。高分级胶质瘤恶性程度高，具有浸润性生长的特点，侵袭性很强，因此外科手术难以完全切除，局部复发是手术失败的主[2]要原因。如果不治疗，往往在

2、数周内导致死亡。标准的脑原发肿瘤治疗包括手[3]术、术后放疗。临床研究表明，术后放射治疗能够提高肿瘤的局部控制率和患者生存率，尽管相对于单纯手术后的4~5月而言，手术加放射治疗的总的中位生存时间仍然有很大提高，为9~12个月。因此手术加放疗已经成为脑部恶性肿瘤，特别是高分级脑胶质瘤的标准治疗方案。然而，目前虽然对高分级胶质瘤的认识以及治疗技术已经进步很多，放射治[4]疗的一些新方法、新技术也已经广泛应用于临床，但患者的长期生存率仍不尽人意。理论上利用精确放疗技术可在保护正常脑组织的同时进一步提高靶区剂量，从而提高肿瘤局部控制率和生存

3、率。然而现有的研究显示，三维适形放射治[5]疗或调强放射治疗即使剂量提高到90Gy，其生存率也无明显提高。Chan等报道共109例高分级胶质瘤患者分别接受三维适形放射治疗70Gy、80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次5次/周），其中位生存期分别是13.9、12.9和11.7个月，2年生存率分别是25%、14.6%和12.9%差异均无统计学意义。并且，即使在90Gy组，中位随访11.7个月仍有67.7%患者发生局部复发，其中78%复发在95%等剂量曲线内，91%复发在80%等剂量曲线内，结果提示高剂量并没有使[6]局部复发率下

4、降。而Nakagawa等对38例多形性胶质母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy和50-80Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31%vs84%），但2年生存率却有所下降（22%vs40%），研究结果表明，单靠提高局部的放疗剂量并不能进一步提高疗效。近30年来的研究表明，辅助化疗的效果并不乐观，通常使用的化疗药物，[7][8]如亚硝脲类，只对预后带来微弱的改善。联合化疗常用的是PVC方案（甲基苄肼+长春新碱+CCNU），虽有一定疗效，但副作用大，有延迟和累积骨髓抑制及肺毒性等，而且常易产

5、生耐药性，在初次治疗复发后再次治疗便疗效很差。1近来，更多的研究者试图从新的角度，新的思路来改善恶性胶质瘤的预后，比如，使更多的高活性化疗药物，如替莫唑胺（TemozolomideTMZ）、紫衫醇类、铂类以及Topo异构酶抑制剂等。在加强血脑屏障通透、克服多药耐药、放化疗结合，以及放化疗使用过程中的时间、剂量强度的最佳组合等都已经成为新的关注和研究的焦点。阿霉素作为高活性的广谱抗肿瘤药物，在脑胶质母细胞瘤株的实验中被证实[9]十分有效，一项临床研究也报道了一组15例复发的高分级脑胶质瘤的病人，在使用含有脂质体阿霉素（20mg/m2）

6、方案的化疗后，总的平均生存时间是20周，而脑胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤的平均中位生存时间分别是37周和[10][11]-[14]41周，高于其他化疗方案在高分级脑胶质瘤上的疗效。但是，由于不能通过血脑屏障，而且是P-蛋白的作用底物，静脉注射阿霉素后，脑肿瘤组织[15]内难以达到细胞杀灭所需要的血药浓度，使得阿霉素在脑瘤治疗，特别是和放射治疗结合方面研究不多。本实验组的用阿霉素增敏人肝母细胞瘤细胞株的结果表明，低剂量阿霉素对放射有增敏作用，并且此作用呈现时间依赖性。所以我们试图用人脑胶质母细胞瘤细胞株U251作为研究对象，探讨低剂

7、量阿霉素对该放射抵抗的细胞株有无和HepG2相同的效应，希望为临床高分级胶质瘤的治疗提供新的思路和手段。本研究的目的为探讨低剂量的阿霉素和放疗结合，对脑胶质瘤细胞有无放射增敏作用，及时间、剂量关系22材料和方法2.1、实验材料、仪器和方法：2.1.1细胞培养：人脑胶质母细胞瘤U251由Jonh’sHopkins医院馈赠，选用DMEM（Fisher公司产品）培养基（含10%胎牛血清，100u/ml青霉素及100ug/mlo链霉素）于37C、5%CO2孵育箱中培养。2.1.2阿霉素，阿霉素为Sigma公司产品，溶解于0.9%生理盐水，浓

8、度为o2mg/ml，平时于-4C保存，处理细胞前用新鲜培养液稀释至所需浓度。2.1.3放射治疗：使用钴60加速器，剂量率为75.40cGy/min，SSD为80cm，照射野为30X30cm，照射时加用0.5cm有机玻璃板消除建成区。2