新型叶酸靶向有机自由基磁共振造影剂的制备与mr成像研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文新型叶酸靶向有机自由基磁共振造影剂的制备与MR成像研究PreparationandMRimagingofanovelFolate-targetedorganicradicalmagneticresonancecontrastagent课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院黄丽霞许乙凯教授影像医学与核医学学术型硕士第一临床医学院答辩委员会主席沈君教授答辩委员会委员黄力教授梁碧玲教授李子平教授谢传淼教授2014年5月20日广州煳㈣硕士学位论文～新型

2、叶酸靶向有机自由基磁共振造影剂的制备与MR成像研究硕士研究生：黄丽霞指导老师：许乙凯教授摘要背景核磁共振成像(MagneticResonanceImaging，MRI)技术是目前作为最方便的非侵入性成像技术广泛应用于临床诊断。相对其他成像技术，MRI有绝对的优势，例如，固有的高空间分辨率、无放射性辐射、快速采集体内图像和长效成像等。M对能提供高质量软组织3D图像和解剖高分辨率的图像用于观察药物的转运，检测体内生物学过程和功能上的改变。在过去的几十年，MRI研究中最活跃的邻域是研制具有高弛豫性，良好生物相

3、容性和选择性靶向器官或组织的MRI对比剂。MRI造影剂是用来增强正常组织之间、正常与病变组织之间的磁共振信号对比度的一类化学试剂。通过采用造影剂可以帮助提高成像的灵敏度和对比度。例如，能导致T2加权MR图像暗对比的超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米微粒，在临床应用方面，作为阴性对比剂，从造影剂非靶向聚集于特定组织观察疾病发展到细胞生物分子标记物的靶向监测都有研究。另外，顺磁性金属离子复合物，女IGd3+和Mn2+能使周围水质子产生显著自旋晶格弛豫，引起T1加权MR图像形成明亮的阳性对比增强效应。目前MRI检

4、查超过30％应用的是顺磁性Gd”复合物。但是金属离子造影剂也存在严重的问题，例如钆造影剂应用于肾功能不全患者也增加了肾源性系统性纤维化(NephrogenicSystemicFibrosis，NSF)的发生机率。回顾性研究发现自1993年首次报道使用了钆双胺的患者发现NSF以来，NSF的增加和我们逐渐增加使用钆双胺来实现MRI增强呈平行增长，引起了关中文摘要注。目前认为出现NSF可能是钆双胺中释放出来的游离Gd的毒性反应，游离Gd有剧毒，特别是它的离子形态(Gd3+)，而在肾病患者中Gd对比剂会有更长的

5、半衰期，限制了这类造影剂用于严重肾功能不全患者。为了避免这些问题的出现，研究者一方面针对现有顺磁性金属类造影剂，通过提高对比剂螯合物的稳定性，得到高弛豫率和有效性的小剂量低暴露的自由钆离子，提高对比剂的效用和安全性；另一方面，致力研发合成生物相容性好、安全性能高、成像效果好、在体内有适当的滞留时间且易于排泄的新型T1造影剂，如顺磁性的有机稳态自由基类复合物。有机自由基是指由氮氧化合物形成的自由基，因拥有孤立不成对电子而具有顺磁性这一特性，可以用于临床磁共振成像对比增强。以2，2，6，6一四甲基哌啶氧化物

6、(2，2，6，6-Tetramethylpiperidinooxy，TEMPO)为代表的六哌啶类稳态有机自由基，因其自旋孤立电子产生的超磁性，具有高T1弛豫性能。所以非金属的有机自由基对比剂能提供一个除了钆类阳性对比剂外的另一种选择。本研究即是以聚乙炔(Polyacefylene，PA)作为良好的载体，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(2，2，6，6．Tetramethylpiperidinooxy，TEMPO)作为磁性物质，通过引入PEG链提高亲水和长循环特性，制备一种新型的具有良好水溶性、长循环及高

7、T1弛豫性能的有机自由基MⅪ造影剂(PA．TEMPO)。并通过靶向基团叶酸(FolicAcid，FA)及荧光素(Fluorescein，FI)链接到PA上对有机自由基造影剂进行修饰，制备叶酸修饰、荧光素FI标记的新型靶向磁共振造影剂(PA．TEMPO．FI．FA)，用于叶酸受体高表达肿瘤的早期诊断。目的制备叶酸修饰、荧光素标记的含非金属稳态有机自由基的靶向特异性造影剂(PA．TEMPO．FI．FA)，利用Hela阳性肿瘤细胞的裸鼠模型，探讨该大分子造影剂对肿瘤靶向成像的可行性及体内成像特点。第一章磁共振

8、造影剂应用及研究进展第二章新型有机自由基磁共振造影剂的制备与体外表征II硕士学位论文2．1材料与方法2．1．1含TEMPO聚丙炔胺衍生物磁共振造影剂PA．TEMPO的制备采用丙炔胺、丁二酸酐、4．羟基TEMPO和PEG2K聚合反应生成含TEMPO聚丙炔胺衍生物伊A．TEMPO)。2．1．2单独荧光标记的磁共振造影剂PA．TEMPO．FI、叶酸修饰和荧光素标记的靶向磁共振造影剂PA．TEMPO．FI．FA的制备PA．TEMPO与FI反应，合成