红背叶根提取物抗乙肝病毒和抗肝损伤的药效学研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文红背叶根提取物抗乙肝病毒和抗肝损伤的药效学研究PharmacodynamicstudyofATRextractsagainstHBVandliverinjury课题来源：广东省科技计划学位申请人导师姓名子帅姓石专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员沈海容吕志平中西医结合，隘床学术型博士研究生中医药学院昊伟康教授郑学宝教授陈利国教授宗利丽副教授陈群教授徐军发教授孙学刚研究员2014年5月20日广州博士学位论文㈣舢舢舢㈣㈣㈣JY2617860红背叶

2、根提取物抗乙肝病毒和抗肝损伤的药效学研究博士研究生：沈海容指导老师：吕志平研究背景：摘要乙肝是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，以肝脏损害为主的一种严重危害人类健康的传染性疾病，具有传染性强，流行面广和发病率高等特点。HBV感染呈世界性分布，流行区域包括亚洲、南太平洋、澳大利亚、新西兰、南美、中东、亚撒哈拉非洲和北极圈的土著。全世界大约有20亿乙型肝炎病毒感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数高达100万，至2004年全球HBV慢性感染者己达4亿，我国有1．3亿HBV携带者，占世界乙肝感染者的3

3、0％。研究发现，“无症状乙肝病毒携带者”中60％--,70％肝活检病理报告为慢性迁延性肝炎或慢性活动性肝炎，长期的乙肝病毒感染可发展为肝硬化，甚至肝癌。因此抗乙肝病毒治疗，阻止疾病的进一步发展是关键，而研究开发抗病毒效果好、副作用低的新药是势在必行。目前抗乙肝病毒药物的筛选主要通过体内动物和体外细胞模型实验进行。体内动物模型用得最多的是鸭乙型肝炎病毒(DHBV)模型。因家鸭易于喂养，因此该动物模型己广泛应用。该动物模型分为先天感染模型和后天感染模型两种，国外多采用前者，而国内则多采用后者。DHBV模

4、型主要用于病毒复制试验、免疫学试验以及抗病毒药物的试验等三方面。在抗乙肝病毒药效学的研究中，DHBV模型一直是较为公认的动物模型。体外实验模型主要是HepG2．2．15细胞。HepG2．2．15细胞株系由美国TheMountSinaiMedicalCenter于1986年建立，并且摘要已成功地应用于抗HBV药物的筛选，作为抗HBV作用的指标，被中国卫生部收载于治疗肝炎的中药新药药效学研究指南。此模型对中药成分抗病毒研究比较合适，已成功的对叶下株、水芹、大黄等数十种成分进行了实验研究。肝损伤是肝病的病

5、理基础。肝损伤的发生机制颇为复杂，可分为化学性和免疫性。化学机制主要通过细胞色素P450及结合反应产生的中间代谢产物产生损伤，如改变质膜的完整性、线粒体功能失调细胞内离子浓度变化、降解酶的活性和自由基的作用等；免疫机制则通过细胞因子、一氧化氮、补体及免疫变态反应等产生损伤。肝炎病毒是最为常见的致肝损伤原因。目前，多数学者认为乙型肝炎病毒感染引起的肝损伤主要与机体免疫应答有关。同时自身免疫性刺激、病毒或寄生虫感染也是肝损伤特别是肝炎的主要的原因。四氯化碳、D．氨基半乳糖或硫代乙酰胺诱导的急性化学肝损伤

6、，以及慢性模型所造成肝损伤己广泛应用于筛选保肝药。然而，这些损伤显然是外部化学因素而不是由人类的宿主防御而诱导的肝炎，因此不适用于评价肝免疫调节剂。研究肝损伤的发病机制和保肝药物的作用原理需要建立合适的实验性肝损伤动物模型。因此，在抗肝炎药物研究中可采取损伤机制不同的多个模型上观察药物的保护作用，以综合判断药物疗效和作用机制。Con．A诱导肝损伤模型是近年来发展起来的由T淋巴细胞介导肝损伤模型。刀豆蛋I刍a(Concanavalin．A，Con．A)是一种在体内对肝细胞具有特异性毒性作用的植物凝集素

7、，它进入循环后，引起CD4+T淋巴细胞为主的炎症细胞浸润肝细胞实质，继而激活TNF．a和白介素等细胞因子，引发炎症反应，通过肝细胞凋亡等多种途径损害肝细胞，造成免疫性肝损伤。该模型只需一次性尾静脉注射Con．A，最主要特点是发病迅速，肝脏损害明显。其病理生理过程，与人类慢性乙型肝炎中T淋巴细胞介导的肝细胞损伤极为相似，具有肝脏依赖性、剂量依赖性等特点。这一实验模型很好地模拟了人类病毒性肝炎、自身免疫性肝病等疾病，是筛选急性肝损伤和暴发性肝衰竭治疗药物比较理想的动物模型。我国是乙肝发生率较高的国家之一

8、，寻找和研究既具有抗病毒又具有保肝II博士学位论文作用的有效天然药物，一直是中医药科研工作的重要方向。西医用于肝炎的治疗多见于抗病毒药、免疫调节药及护肝降酶类等药物。临床治疗结果表明，这些药物多具有良好的抑制病毒复制，恢复正常肝功能，保护肝细胞等作用，并且疗效迅速，不足之处为远期疗效不稳定，易反复，HBsAg转阴率低，有些药品价格昂贵和表现一定的副作用。另一方面，现代医学在干预肝损伤的治疗方面并无特异性药物，多采用休息加强营养补充维生素和对症治疗等，严重者甚至被迫终止