转录因子及表观遗传因素调控关系分析及模型构建

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1、隶南y大·誓博士学位论文万方数据转录因子及表观遗传因素调控关系分析及模型构建本论文获国家重点基础研究发展计划(2012CB316501)和国家自然科学基金(61073141)资助。ANALYSIS蜘MODELING万方数据OFRELATIONSHIPSBETWEENTRANSCRIPTIONFACTORBINDINGANDEPIGENETICMODIFICATIONADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofDoctorofEngineeringBYNIEYuminSupervisedbyProf

2、．SUNXiaoSchoolofBiologicalScienceandMedicalEngineeringSoutheastUniversityMay,2014万方数据东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：翌磊≥缉金日期：垫l竺。乳选东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中

3、国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括以电子信息形式刊登)论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布(包括以电子信息形式刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：戛圣缅怠导师签名：研究生签名：套鱼缍丛导师签名：万方数据摘要论文题目转录因子及表观遗传因素调控关系分析及模型构建研究生姓名聂玉敏导师姓名学校名称孙啸教授东南大学转录因子与DNA序列相结合在转录水平调控基因的表达。在真核细胞中，转录

4、因子的结合过程是高度依赖于局部染色质结构的。真核细胞中染色质的基本结构单位是核小体，核小体及其组蛋白修饰等表观遗传因素和转录因子共同构成了真核基因转录调控的基础。转录因子结合位点周围存在特定的核小体占据和组蛋白修饰的分布模式，因此，我们搜集各种转录因子以及核小体的相关数据以系统研究转录因子结合位点周围核小体占据以及组蛋白修饰的普遍性特征，并探讨细胞特异性的转录因子结合位点预测的模型，在特定细胞中建立转录因子结合位点预测的方法。另外，转录因子结合位点处的染色质结构可能与结合位点相对于基因的位置、转录因子的功能以及转录因子的结合方式有关，分析其中的关联将有助于我们理解转录因子与表观遗传

5、因素之间的协同调控机制。我们系统研究了转录因子的结合与核小体占据的关系，发现转录因子结合位点的两侧存在丰富的核小体占据模式，并且这些不同的核小体占据模式与基因的表达水平有关。大部分转录因子结合位点只在一侧有较好的核小体定位，说明转录因子结合位点周围核小体的非对称分布是更加普遍的特征；大约四分之一的结合位点在两侧有较好的核小体定位，这些结合位点主要位于远离核心启动子的区域，距离转录起始位点较近的结合位点周围的核小体占据模式由于受到RNA聚合酶等因素的影响而呈现出模糊的核小体定位；还有小部分结合位点被核小体占据，说明在这些位置转录因子是结合到核小体DNA的。进一步研究转录因子结合位点所

6、调控的目标基因发现结合位点周围不同的核小体占据模式与基因的表达水平有关。激活因子和抑制因子是与基因表达密切相关的两类转录因子。与激活因子相比，细胞内抑制因子结合位点周围的核小体定位更好，这可能是因为抑制因子的结合序列更倾向于形成核小体，在细胞内抑制因子的结合更加依赖于核小体的动态变化的缘故。深入分析激活因子和抑制因子所调控的目标基因，发现两侧核小体定位较好的抑制因子结合位点以及被核小体占据的激活因子结合位点所调控的目标基因的表达水平明显较低。这些结果将转录因子结合位点周围的核小体占据模式与基因的表达水平联系起来。转录因子结合位点周围不仅存在特定的核小体占据模式，我们的研究结果还表明

7、在转录因子结合位点周围存在特定的组蛋白标记信号。我们将组蛋白变体和组蛋白修饰统万方数据东南大学博士学位论文称为组蛋白标记。H2A．Z、H3K4mel、H3K4me2、H3K4me3、H3K9ac和H3K27ac在转录因子结合位点两侧600bp的范围内呈现双峰分布，并且具有强的两两相关性，说明这六种组蛋白标记主要位于转录因子结合位点两侧的两个核小体上。H3K4mel与增强子区域有关，因此，H3K4mel的双峰分布主要局限在远离核心启动子的区域。H3K79me2在转录因子