苦参碱通过非依赖rip3途径诱导人胆管癌细胞程序性坏死机制的研究

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2、定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。／(√)2．不保密，适用上述授权。(请在以上相应括号内打“、／”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦f-1)v学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密

3、委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人(签名)：韵逸头)9·毕年广月，夕日摘要最新的流行病学研究表明胆管癌的发生率日益增加【·】，并不易被早期诊断、放化疗效果差和手术后五年生存率少于5％【2】。因此，亟待明确胆管癌发生、发展和死亡的分子机制用以探索出其新的治疗方案。苦参碱(Matrine)是从我国传统中药苦参的干燥根中提取出的一种生物碱活性单体成分，分子式为C，sH2aNzO，具有广泛的药理学作用。近年来越来越多的研究表明，苦参碱能在体内、体外对多种肿瘤细胞起作用，诱导肿瘤细胞死亡。

4、然而，苦参碱诱导肿瘤细胞死亡的作用机制尚不明确。程序性坏死(necroptosis)是指南死亡受体配基启动、通过死亡受体介导的以出现坏死样形态改变(包括电镜和PI染色阳性)，可为Necrostatin．1(Nec．1)或敲除RIPl、RIP3所阻断，作为鉴别necroptosis的基本判定标准。此外，RIP3在细胞发生necroptosis中起着关键作用。本论文以人胆管癌细胞系QBC939为研究对象，探讨苦参碱的抗肿瘤作用及其分子机制。我们通过研究发现，苦参碱在体外可诱导QBC939坏死，流式细胞仪检测PI染色呈现阳性，电镜下细胞膜完整性遭到严

5、重破坏，细胞、细胞器肿胀，乃至崩解，而细胞核内染色质缺乏明显的形态改变。同时研究发现，苦参碱诱导QBC939坏死的现象能被Nec．1所抑制，并且通过PCR检测确定QBC939不表达RIP3和共聚焦激光显微镜观察MLKL发生膜转位。这些结果表明苦参碱在体外是依赖于非刚P3依赖通路来诱导人胆管癌细胞发生程序性坏死。通过这些研究，较为详细地阐明了苦参碱在体外诱导人胆管癌细胞QBC939发生程序性坏死的作用与机制，为其作为分子靶点的抗胆管癌药物开发奠定理论基础，也为苦参碱在癌症治疗的临床应用提供科学的实验依据。关键词：胆管癌；苦参碱；程序性坏死Abst

6、ractRecentepidemiologicstudiesshowedthattheincidenceandmortalityofcholangiocarcinoma(CCA)isincreasingworldwide．CCAischaracterizedbypoorprognosisanda5-yearsurvivalratelessthan5％．Therefore．thereisanurgentneedtodefinethemolecularmechanismsunderlyingCCAproliferationandchemoresis

7、tancefordevelopingnoveltherapeuticstrategies．MatrineisoneofthemainalkaloidcomponentsextractedfromtheSophoraroot，withamolecularformulaofCI5H24N20．MatrinehasbeenwidelyusedinChina，becauseofithasawiderangeofpharmacologicaleffects．Recently，interesthasbeenreportedthatmatrineexecsh

8、asantitumoreffects．However，theprecisemechanismunderlyingtheanticanceractivi