中国南海黑乳海参两种共附生真菌中活性次生代谢产物的研究

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1、中国南海黑乳海参两种共附生真菌中活性次生代谢产物的研究摘要海洋生物迥．异的生态环境导致其次生代谢产物无论结构还是生物功能与陆地生物均有极大不同，因而成为新药发现不可替代的宝贵源泉。近年来，海洋无脊椎动物共附生微生物由于能够产生丰富多样的具有多种生物活性的结构新颖的次生代谢产物更是成为了海洋活性物质研究的热点。因而海洋无脊椎动物共附生微生物也为天然药物的研究提供了丰富的潜在资源。在寻找海洋活性次生代谢产物的过程中，本课题对中国南海黑乳海参(HolothurianobilisSelenka)两种共附生真菌(Dendrodochium．sp．和Phialemonium．sp．)中

2、活性次生代谢产物进行了研究。应用正、反相硅胶柱层析、SephadexLH．20凝胶柱层析和HPLC等多种现代色谱分离技术，对黑乳海参上述两种活性菌株提取物进行了系统的分离纯化，得到了32个化合物，运用NMR、HRMS、CD、UV、IR等多种现代光谱技术鉴定了其中的27个化合物的结构，并运用CD／TDDFT法及改进的mosher法等对部分化合物的绝对构型进行了确定。这27个化合物可分为三类：1)多羟基环己醇类化合物(DEN．1到DEN．4)：2)十二元大环内酯环类化合物(DEN．5到DEN．19)；3)苯衍生物(DEN．20到DEN．27)。其中前两类化合物共计19个，均为新

3、化合物。对分离得到的部分化合物(DEN．1到DEN．4)进行了体外抗菌活性测试和肿瘤细胞生长抑制活性测试。体外抗菌活性测试实验结果表明除了DEN．4未见抗真菌活性，其他三个化合物均一定的抗真菌活性，但活性较弱，有关结果有待进一步深入研究。肿瘤细胞生长抑制活性实验表明化合物对人骨肉瘤细胞(MG．63)和人肺癌细胞(A549)有一定的抑制活性，而对人结肠癌细胞(Lovo)没有表现出抑制活性，有关结果有待进一步深入研究。本课题采用活性追踪的方法，运用多种现代色谱分离技术，对中国南海黑乳海参两种共附生真菌中活性次生代谢产物进行了研究，得到了一系列新次生代谢产物：运用波谱学与化学相结

4、合的方法对其结构进行了确定。体外活性试验中，部分化合物显示一定的抗菌及肿瘤细胞生长抑制活性。特别有意思的是，十二元内酯环类化学成分在自然界中极为罕见，迄今为止仅报道12个，全部来自海洋来源真菌中。本研究为海洋天然产物研究积累了新的资料，对我国丰富的海洋资源开发具有重要的意义。关键词：黑乳海参，共附生真菌，Dendrodochium．sp．，Phialemonium．sp．，次生代谢产物，抗菌活性，抗肿瘤活性第二军医大学硕士学位论文AbstractDifferinghugelyinentironmentmakesthemarineorganism’Ssecondarymeta

5、bolitebiosynthesisandresponsesystemhugedifferenceoftheterrestrialbiological，，marineorganismsshowsignificantdifferencefromterricolousorganismsinsecondarymetabolitesconcerningtheirchemistryandbioactivity,andarethereforeregarded’asirreplaceableresourcesinnewdrugdiscovery．Inrecentyears，growing

6、interestinmarinenaturalproductshasledtOthediscoveryofanincreasingnumberofbioactivesecondarymetabolitesfrommarinefungiandmakeitbecomeahotresearcharea．Andmarinefungihavebeenarichsourceofpharmaceuticallyimportantcompounds．Inthecourseofsearchingforbiologicallyactivesubstancesfrommarinesources，

7、wechemicallyinvestigatedthemetabolitesoffungiDendrodochium．sp．(internalstrainno．10087)andPhialemonium．sp．(internalstrainno．10082)associatedwiththeseacucumberHolothurianobH括Selenka，collectedfromtheSouthChinaSea．32compoundswereisolatedbyusingavarietyofmodernchro