先天性长qt综合征基因突变检测及常见基因型和表现型相关性的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文先天性长QT综合征的基因突变检测及常见基因型与表现型的相关性研究GenetictestingofcongenitallongQTsyndromeandstudyonthecorrelationbetweengenotypeandphenotype课题来源：广东省科技计划项目(20108031600242)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员心血管内科李岩彭健教授刘世明教授杨平珍教授陈磷教授张远慧教授贾满盈教授论文评阅人罗义教授邱健教授2012年5月8日广州硕士学位论文先天性长QT综合征的基因突变检测及常见基因型与表现型的相关性

2、研究硕士研究生：李岩指导教师：彭健教授摘要研究背景先天性长QT综合征(10ngQTsyndrome，LQTS)属于遗传性心律失常，是由于编码心肌细胞离子通道的基因异常所导致，也被称为“离子通道病”。LQTS患者具有QT间期延长和T波形态异常的心电图特征，临床表现为反复发作的晕厥和室性心律失常，尤其是尖端扭转性室性心动过速(Torsadedepointes，TdV)。据统计，未经治疗的LQTS患者的lO年死亡率高达50％，且约1／2500的患者终身伴随猝死风险。美国近年数据显示，LQTS在人群中的发病率约1：2000～l：5000，尤其多见于儿童和青少年。据此推算，我国LQTS患

3、者接近30万。由于LQTS具有发病突然、猝死率高、青少年多发的特点，目前已成为遗传性心律失常的研究前沿和热点。1991年，Keating等首次将LQTS的致病基因定位于人类11号染色体，迄今已发现至少13个基因与LQTS相关。根据不同基因把LQTS划分为13个亚型：KCNQl(LQTl)、KCNH2(LQT2)、SCN5A(LQT3)、ANK2(LQT4)、KCNEl(LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2(LQT7)、CACNAlC(LQT8)、CAV3(LQT9)、SCN4B(LQTl0)、AKAP9(LQTll)、SCNAl(LQTl2)和KCNJ5(LQTl3)

4、。这些致病基因通过错义突变、缺失／插入突变、移码突变和剪接突变等多种方式造成心肌离子通道功能异常。全世界已发现LQTS致病基因上的900中文摘要多个突变位点。然而研究发现，不同种族的突变位点存在差异，例如LQTl-LQT3基因型的非同义突变在白种人中约4％，而其他人种约6-8％。也就是说，LQTS患者的致病基因基本相同，而突变位点不尽相同。因此，基因筛查尤为必要。随着分子遗传学的发展，欧美已逐渐将基因检测作为明确LQTS诊断的一种临床手段。2011年，美国心律学会和欧洲心律学会联合发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测的专家共识》，该共识对LQTS最常见的3种致病基因(KCNQ

5、l、KCNH2和SCN5A)筛查做了重点推荐，其中，临床诊断明确以及高度可疑的LQTS患者均被建议进行上述基因检测。近几年，我国研究者共发现约50个与国人LQTS相关的突变位点。由于基因检测价格昂贵，目前我国针对LQTS的基因检测多用于科研，临床远未普及。LQTS的临床诊断主要基于患者静息心电图的QTc数值、晕厥病史及心源性猝死家族史。然而，约10-40％的患者和致病基因携带者的静息QTc值正常。因此，对临床高度可疑的患者筛查特定基因十分重要。有报道称，有明显LQTS临床表现的患者，其致病突变的检出率约75％。Tester等研究发现，LQTS的特定基因型和表现型密切相关，尤其是

6、LQTl-LQT3型患者，其心电图T波形态和发病诱因都具有显著特征。如LQTl型患者的典型T波表现为基底部宽大且上升支和下降支光滑；LQT2的T波特征是低平或双峰状；LQT3则以延迟出现的高尖双相T波为特有表现。在发病诱因方面，LQTl型患者多在运动、游泳等交感神经兴奋时发生晕厥或猝死，LQT2和LQT3型患者则于休息或睡眠时多发心血管事件。值得关注的是，听觉刺激是LQT2的特定触发因素。特异的临床表现不仅有利于进行靶基因检测，从而明确基因型，而且有助于制定个体化治疗方案。由于LQTS各基因型的发病机制不同，患者对药物的敏感程度并不相同。作为首选用药，p受体阻滞剂能显著减少LQ

7、Tl患者的晕厥次数；LQT2患者服药后的晕厥复发率仍较高；而对于钠通道基因突变导致的LQT3型，13受体阻滞剂往往效果较差，应首选ICD治疗。由此可见，基于临床特征的基因筛查能提高诊断率以及更有效地指导治疗。LQTS包括两种遗传方式，分别是常染色体显性遗传的Romano．Ward综合征(RWS)和常染色体隐性遗传的JervellandIT硕士学位论文Lange．Nilsen综合征(JLNS)。RWS最常见的致病基因为KCNQl和KCNH2，KCNQ!和KCNEl是JLNS的致病基因。根据指南