规范使用糖皮质激素

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1、规范使用糖皮质激素北京协和医院风湿免疫科曾小峰糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——前言天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎等糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物1948年，Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。肾上腺皮质的结构及分泌束状带：糖皮质激素/氢化可的松球状带：盐皮质激素/醛固酮网状带：性激素口诀：全球（醛固酮为球状带分泌）纯属（皮质醇为束状带分泌）姓王（性激素为网状带分泌）C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所

2、必需；皮质激素的基本结构为甾核①C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；糖皮质激素的结构特点糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；盐皮质激素的结构特点盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切①C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1

3、～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——药理学口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少。GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。糖皮质激素的调节GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该

4、水平只剩1/4。AP=ActivedProtein激活蛋白糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——作用机制受体介导的基因转录调控作用1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,GRE）间接：抑制NF-κB、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——作用机制新的认识(1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可

5、能启动一系列胞内信号转导过程。(2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。(3)细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持总之，GC的作用应该是多途径、多位点、多步骤的。但是——☺细胞处于不同的病理生理环境时，各种机制之间存在着怎样的优先主次关系？☺在诸多机制中哪些是与其药理作用相关，而某些与其副作用相关的？☺如何选择合理的临床使用方案？冲击治疗的合理剂量到底是多少？GC抗炎和免疫抑制作用的机制：——细胞水平上的认识☺白细胞循环

6、动力学的改变☺炎性细胞功能改变☺诱导淋巴细胞调亡——分子水平上的认识：☺经典的认识：受体介导的基因转录调控作用☺新的认识糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——作用机制糖皮质激素抗炎作用机制（1）抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子）的释放诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少糖皮质激素抗炎作用机制（2）糖皮质激素抑制环氧化酶2（COX-2)的产生T细胞增殖以及白细胞

7、介素合成和分泌的下降通过抑制κB抑制因子α基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNFα)的分泌，从而抑制核转录因子NFκB的产生干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性诱导淋巴细胞的调亡糖皮质激素诱导抗炎作用抑制炎症反应减轻红肿热痛糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——药理学口服静脉注射局部使用吸收入血游离，起生物活性作用，占10%与血浆白蛋白结合，占15%，很快被