mirna-106b93对宫颈癌的顺铂敏感性的影响研究

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1、万方数据指导小组成员名单吕红教授复旦大学生命科学院余轰副教授复旦大学生命科学院莫文娟博士复旦大学生命科学院万方数据复R大学硕士学位论文目录lIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIY2863712目勇毛⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一I摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．IIAbstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．

2、．．．．．．．．⋯．．．．⋯．⋯．⋯⋯．⋯．．．．⋯．．．⋯．．．III前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一l81．miRol06b，miR．93和miR．25在宫颈癌组织及细胞系中表达上调⋯⋯⋯l82．miR．106b，miR．93和miR．25的表达变化受顺铂影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯193．miR．106b，miR．93表达变化影响了HPV(+)

3、宫颈癌细胞对顺铂敏感性204．miR．106b／93通过促进生长和抑制凋亡降低HeLa细胞对顺铂的敏感性．．215．RADI和TP53INPI是miR一106／93的共同靶基因⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯236．RADl和TP53INPI在宫颈癌中下调表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．32参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33综述：miRNA在肿瘤化

4、疗药物顺铂耐药性中的功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49硕士期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．67致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯69万方数据复旦大学硕士学位论文摘要宫颈癌是死亡率仅次于乳腺癌的第二大妇科癌症。人乳头瘤病毒HPV(humanpapillomavirus)的持续感染是导致宫颈癌的主要原因，其中约70％的宫颈癌是由于高危型HPV-16或HPV-18引起的。顺铂是临床上最常用的化疗药物，治疗过程

5、中引起的顺铂抗性会导致化疗失败。越来越多的报道证实miRNA介导了癌症对化疗药物的敏感性。miR．106b／93，位于miR．106b一25簇，在许多癌症中都发现其具有癌基因的功能，然而，miR．106b／93在宫颈癌中的功能鲜为人知。利用实时定量PCR，我们检测发现位于同一基因簇的miR．106b，miR．93以及miR．25在宫颈癌组织以及宫颈癌细胞系的表达都高于正常宫颈组织。我们发现HPV-18阳性宫颈癌细胞系HeLa比HPV-16阳性宫颈癌细胞系CaSki对顺铂更为敏感，而miR．106b，miR一93以及miR一25在CaSk

6、i中的表达水平都要高于HeLa。在顺铂处理后，miR一106b，miR．93和miR．25都呈现不同程度的下调表达。过表达miR一106b／93可以降低宫颈癌细胞系HeLa和CaSki对顺铂的敏感性；反之，敲除miR．106b／93可以提高宫颈癌细胞系HeLa和CaSki对顺铂的敏感性。在HeLa中，我们发现miR-106b／93可能通过促进细胞生长和抑制细胞凋亡实现的来降低宫颈癌细胞系对顺铂的敏感性。我们发现宫颈癌中miR一106b／93通过与RADl和TP53INPl的mRNA结合，降低RADl和TP53INPl的表达水平。与miR

7、．106b／93的情况相反，RADl和TP53INPl在宫颈癌细胞中低表达。在顺铂处理后，RADI和TP53INPl的蛋白表达水平上调。在HeLa细胞中过量表达RADI和TP531NPl，能够提高细胞对顺铂的敏感性。综上，宫颈癌中升高表达的miR．106b／93可能通过下调RADl和TP531NPl的蛋白水平，降低了宫颈癌细胞对于顺铂药物的敏感性。这一发现可能为临床宫颈癌化疗中形成的顺铂耐药性的机制研究提供一些的线索。关键词：宫颈癌；顺铂敏感性；miR．106b／93：RADl；TP53INPl中图分类号：Q39万方数据复旦大学硕士学位

8、论文AbstractCervicalcarcinomaiSthesecondmostcommoncanceramongfemaleworldwide，onlysecondarytobreastcancer．