儿童心肌病的遗传代谢病因分析及相关研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文儿童心肌病的遗传代谢病因分析及相关研究Inbornerrosofmetabolismcauseanalysisandlelevantresearchofcardiomyopathyinchildren课题来源：自选课题学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院饶姣曾国洪(教授)儿科学专业型硕士研究生学院答辩委员会主席李渝芬(教授)答辩委员会委员翟琼香(教授)张丽(教授)孟祥春(教授)潘微(教授)2014年5月8日广州硕士学位论文m帅m姗㈣帅灿帅帆Y2617821儿童心肌病的遗传代谢病因分析及相关研究硕

2、士研究生：饶姣指导老师：曾国洪(教授)摘要【背景】心肌病是一种异质性心肌疾病合并有机械和(或)电功能障碍，通常表现为不适当的心肌肥厚或扩张，是引起儿童心力衰竭和心源性猝死的常见疾病。据美国儿科心肌病注册资料表明，1990至2002年新诊断的扩张型心肌病1400余例中，先天性代谢病占4％，这些由代谢缺陷所致的心肌病又被称为代谢性心肌病。IEM的发生率在新生儿中至少为1／2500，其中5％的IEM合并心肌病。合并心肌病的代谢缺陷包括脂肪酸代谢异常(肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶I缺乏症、短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等)、糖原代谢异常(pompe病

3、、PRKAG2心脏综合征)、线粒体病(Keams．Sayre综合征、MELAS、MERFF、Barth综合征等)、氨基酸代谢异常(酪氨酸血症等)、有机酸代谢异常(甲基丙二酸血症等)以及贮积病(黏多糖症和Danon病)。Colan等在2007总结了855例年龄<18岁的肥厚型心肌病患者临床资料显示，病因为先天性代谢缺陷的占74例(8．7％)，其中以pompe病最多，Towbin等报道1426例小儿扩张型心肌病，在明确病因的病例中先天性代谢缺陷占11％，其中线粒体病常见(46％)，其次为Barth综合征和肉碱缺乏症。代谢性心肌病的治疗主要是对因治

4、疗以避免代谢紊乱对心脏造成不可逆性的损害，治疗原则为减少蓄积、补充需要、促进排泄。部分代谢性心肌病经治疗后疗效显著甚至可逆转心肌损害，故而该类病因的研究对心肌病的治疗具有摘要重要意义。但是由于该类病因罕见且既往对该类病因的认识不足，临床上较难识别该类病因而造成漏诊或误诊，最终严重影响患者的预后。国内关于代谢性心肌病的研究较少，代谢缺陷类型且仅仅集中于脂肪酸代谢缺陷，且心肌病病种仅仅集中于扩张型心肌病。如傅立军等在2012年报道了对75例扩张型心肌病儿童采用串联质谱技术进行遗传代谢筛查，筛查出6例肉碱缺乏患者，在予以补充肉碱治疗后取得满意疗效。

5、本研究将更加全面的进行儿童心肌病的遗传代谢病因分析，同时探索代谢性心肌病诊疗特点。【目的】(1)进一步明确和发现儿童心肌病的病因，通过进行儿童心肌病遗传代谢病因分析，明确哪些代谢缺陷可以导致心肌病，明确不同的代谢缺陷与不同的心肌病类型是否存在对应关系；(2)初步探索代谓}缺陷所致心肌病的发病情况，为今后临床工作中心肌病患者是否该常规筛查该类病因提供依据；(3)探讨代谢性心肌病的临床及超声特点、诊断要点、治疗方法及疗效预后，提高临床确诊率从而改善心肌病患者的预后；(4)为不同病因所致心肌病的诊断及鉴别诊断提供依据。【方法】入选2012年10月至

6、2014年2月、年龄<14岁在我院收治的心肌病患儿127例，包括扩张型心肌病患儿54例，肥厚型心肌病患儿26例，限制型心肌病患儿6例，致心律失常右室心肌病患儿4例，心肌致密化不全患儿24例，心内膜弹力纤维增生症患儿13例。入选标准参照1995年世界卫生组织和国际心脏病协会(WHO／ISFC)制定的心肌病诊断标准和中国心肌病诊断和治疗建议工作组制定的心肌病诊断标准。1．临床资料收集登记所有入组心肌病病例的临床资料。2．代谢缺陷病因查找(1)串联质谱筛查对所有患者采用液相色谱．串联质谱技术(LC．MS／MS)检测患者干血滤纸片中游离肉碱、酰基肉碱

7、、氨基酸共23种指标的浓度进行常见的35种遗传代{身}缺陷的筛查。串联质谱仪器：美国Waters公司，型号Xevo¨硕士学位论文TQ—D，检测过程由华大基因临床检验中心完成。(2)酶学检测对7例临床疑似糖原累积病II型患儿采用免疫学方法行外周血白细胞a．酸性葡萄糖苷酶(GAA)活性测定。对3例扩张型心肌病患儿行外周血白细胞呼吸链酶复合物I～V活性测定。(3)尿粘多糖定性检测1例患儿有典型粘多糖症面容及家族史，行尿液粘多糖定性试验。(4)基因检测6例串联质谱筛查提示性肉碱缺乏症患者采用高通量测序法行SLC22A2基因测序，并对其父母进行sang

8、er验证确定突变来源，3例扩张型心肌病患者行线粒体基因测序。3．针对性治疗对于病因明确为代谢缺陷的心肌病患者在常规抗心衰治疗的基础上加用针对性的治疗。原发性肉碱缺乏