tip30、egfr在her--2阳性乳腺癌中的表达及临床意义

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文TIP30、EGFR在HER．2阳性乳腺癌中的表达及临床意义TheroleofTIP30andEGFRinHER--2··positiveadvancedbreast1●·l●●■●●●-CanCerannitsCllnlCalSlgnlIlCanCe课题来源：广东省自然科学基金：编号10151051501000050学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员论文评阅人2014年3李祺罗荣城教授肿瘤学学术型硕士第一临床医学院王远东朱玲玲李荣张向群

2、谢德荣王远东马东李爱民月18日广州硕士学位论文TIP30、EGFR在HER．2lIB性乳腺癌中的表达及临床意义硕士研究生：李祺指导老师：罗荣城教授摘要背景：乳腺癌在女性恶性肿瘤中最为常见，其发病率呈逐年上升趋势，为女性癌症死亡原因的第二位，严重威胁女性的生命健康和生活质量。在这些患者中，约250／o,-,30％的乳腺癌患者伴有HER．2的过度表达，她们往往表现为易发生淋巴结转移，对内分泌治疗相对耐药，化疗缓解期缩短，预后LLHER．2阴性患者差。曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)是一种人源化的针对人表皮生长因

3、子受体．2(HER．2)膜外部分的单克隆抗体，它显著改善了HER．2阳性患者的治疗效果，但并不是所有HER．2阳性的患者应用曲妥珠单抗均有效。在HER．2阳性乳腺癌患者的新辅助、辅助、姑息治疗阶段均可能出现分子靶向药物治疗耐药的现象。因此，寻找有效的曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌疗效预测指标具有重要意义。TIP30／CC3(Tat．interactiveprotein30)，是上世纪末Shtivelman等研究人员应用RNA差异显示技术发现它高表达于转移性低的小细胞肺癌细胞系，相反在转移性高的小细胞肺癌细胞系它

4、多为阴性表达，据此人们推测其与肿瘤转移抑制相关。随后发现TIP30／CC3可以通过HIV(humanimmunodeficiencyvirus)转录辅助因子Tat蛋白的结合来调控Tat蛋白的转录功能，使HIV的增殖能力提高，所以也称HITAP2(HIV．1Tatinteraetiveprotein2)。近年来国内外多项研究发现它在肺癌、胃癌、肝癌及肠癌等多种癌组织中表现为低表达甚至缺失。敲除TIP30基摘要因的小鼠可以自发性形成肝癌、膀胱癌及乳腺癌等多种肿瘤。这些均提示TIP30是一种抑癌基因。研究发现TIP30抑

5、制肿瘤发生与发展的机制包括减慢肿瘤细胞的生长速度、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、调控DNA的损伤及修复、增加肿瘤细胞对化疗的敏感性等。文献报道在乳腺癌细胞中，TIP30可以与Tat蛋白、RNA聚合酶II(RNApolymeraseII)一起共同刺激HIV．1，并且活化Tat蛋白的转录，共同参与多种细胞信号传导通路，调节抑癌基因P53的转录和抑制EI№调节的c．myc等基因的转录。在对乳腺癌患者进行TIP30表达与临床预后的关系研究中，多数结果显示TIP30表达水平与脉管侵犯和腋窝淋巴结转移为负相关，认为T

6、IP30表达下调提示乳腺癌患者预后不良。部分实验发现TIP30基因表达与HER．2表达呈正相关的关系，且TIP30基因和C．erbB．2基因参与调节细胞增殖和分化的MAPK通路和P13K／AKT通路的信号级联放大功能。这些提示我{f]TIP30在乳腺癌的发生、发展中起重要作用，可能与乳腺癌的分子分型有关。EGFR(epidermalgrowthfactorReceptor)是原癌基因C．erbBl的表达产物，与HER．2同为表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。EGFR在肺癌、肠癌等多种实体肿瘤中都存在高表达或异

7、常表达情况，它可以与EGF等配体结合，激活下游的信号传导通路如P13K／AKT、MAPK／ERK等，调控肿瘤细胞的生长、分化、黏附和浸润转移等多个过程。在对曲妥珠单抗耐药的研究中，有学者发现曲妥珠单抗联合EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib)，可使耐药细胞株生长受到抑制，提示EGFR表达上调与曲妥珠单抗耐药有关。在肝癌和肺癌的研究中，肖华等发现TIP30可以通过调控EGFR细胞浆内转运，下调EGFR下游信号通路的活性，抑制肿瘤发生、发展。目前TIP30与EGFR

8、在HER-2过表达晚期乳腺癌中的相关性研究尚无报道，TIP30在乳腺癌发生、发展中的作用机制尚未清楚，它是否也通过影响EGFR表达及其信号传导来发挥其生物学作用，这些都有待我们进一步研究证实。目的：1、观察TIP30在HER．2过度表达乳腺癌组织和HER．2阴性乳腺癌组织中蛋白表达的差异。II硕士学位论文2、分析TIP30与HER．2过度表达乳腺癌患者临床病