帕金森病轻度认知障碍患者的α-突触核蛋白(snca)基因多态性及其于体素的脑mri形态学分析的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文帕金森病轻度认知障碍患者的伐．突触核蛋白(SNCA)基因多态性及基于体素的脑Mm形态学分析的研究StudiesofSNCAGenepolymorphismsandbrainanalysisusingVoxelBasedMRIMorphometryinPatientswithParkinson’SdiseasewithMildCognitiveImpairment课题来源：国家自然科学基金(30870863，30801219)广东省科技计划项目(2009803080

2、1251，20118080701087)广东省自然科学基金项目(0151008004000030)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅入神经病学甘蓉2012年5月日广州硕士学位论文帕金森病轻度认知障碍患者的a一突触核蛋白(SNCA)基因多态性及基于体素的脑MRl形态学分析的研究硕士研究生：甘蓉指导教师：王丽娟教授摘要帕金森病(Parkinsondisease，PD)是一种常见的运动障碍性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失及残存神经元内路易小体形成为病理特征。主要临床表现包

3、括运动迟缓，静止性震颤，肌强直和姿势步态障碍等。近年来，人们逐渐认识到帕金森病不仅仅是一种单纯的运动障碍性疾病，而且还会出现很多非运动症状，包括轻度认知功能障碍(Mildcognitiveimpairment，MCI)、痴呆(dementia)、自主神经功能紊乱、感觉障碍、睡眠障碍、情绪障碍等等。同运动症状一样，这些非运动症状严重影响患者日常生活质量，增加照料者和社会的负担，加速疾病的进展，甚至是患者远期死亡的危险因素。轻度认知功能障碍及痴呆是较常见的非运动症状。虽然PD轻度认知障碍的发病原因及发

4、病机制尚不清楚，但与PD复杂的神经病理异常却有着千丝万缕的联系。旺．突触核蛋白(d．synuclein，SNCA)基因是第一个被发现的家族性帕金森病致病基因，其编码蛋白的异常聚集所形成的路易小体则是PD的重要病理特征。然而，绝大多数PD患者为散发病例。有研究发现SNCA基因重复序列和位点的多态性可以通过增高船突触核蛋白的表达水平进而影响散发性PD患者的中文摘要发病。Maraganore等人对SNCA基因启动子区的二核苷酸重复序列(NACP．Repl)的多态性与散发性PD的易感性进行Meta分析，发

5、现重复序列越长越容易发生PD；Cronin等人在转人类SNCA基因NACP．Repl位点(259bp，261bp)的小鼠研究中，发现重复序列长的等位基因比短的等位基因SNCA的mRNA和蛋白质水平分别升高1．7和1．25倍，研究认为在成人的中枢系统中较长的NACP．Repl是可以通过增加自身转录水平从而调节SNCA表达水平。另有许多研究发现SNCA基因多态性与散发性PD的易感性相关，例如m356165，m3733449、rsll931074、rs3857059等等。因此，SNCA基因多态性可以增加

6、散发性PD的发病风险。SNCA基因不仪与PD的易感性有关，而且也可能和PD认知障碍存在某些联系。研究发现SNCA基因的点突变及重复突变伞部或部分患者临床可表现为PDD。Braak等对88例经尸检确诊的PD病例进行研究，发现仅有9例患者的认知功能正常或轻微受损，其它患者都不同程度的出现认知功能损害。近期的病理研究也证实，相对于AD型的病理改变，皮层及边缘系统的SNCA异常聚集引起的路易小体形成是PDD的主要病因。K6fi等在204例健康志愿者中进行关于与帕金森病有关的SNCA基因多态位点单体型是否影

7、响认知序列学习的研究，共纳入6个单体型，其中包括4个保护性和2个易感性单体型，发现SNCA基因的易感性单体型是可以通过调节多巴胺信号反过来影响成人记忆系统。本课题组前期研究发现SNCA基因的rsl372525位点多态性与散发性PD易感性不相关；且与PD认知障碍无关。但该项研究所纳入的样本量偏小(PD组90例，对照组96例)，且只采用MoCA评分对认知功能进行分组。最近的全基因组关联研究(GenomeWideAssociationStudies，GWAS)发现SNCA基因SNPrs2736990和r

8、s356219位点的多态性与散发性PD易感性相关。因此，本项研究将在前期工作基础上扩大样本量并进行更全面的神经心理评估，拟对中国汉族人群的PD患者进行分析，探讨SNCA基因3个多态位点(rs2736990，rs356219，rsl372525)与散发性PD及PD轻度认知障碍的关系。II硕士学位论文a．突触核蛋白是一种小分子量的蛋白质，目前尚不完全了解其正常的生理功能，但在调节细胞的分化、信号传递和神经可塑性方面起着一定的作用。Q．突触核蛋白异常沉积引起神经元的变性坏死，最终导致脑组