儿童白血病的环境危险因素与dna修复基因多态性分析

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1、复旦大学硕士学位论文前言随着感染性疾病、营养不良等严重威胁儿童生命的疾病得到有效控制，恶性肿瘤在儿童死因中逐步上升到主要地位。在美国，儿童恶性肿瘤约占全部儿童死因的10．7％，仅次于意外伤害而处于第二位。在上海，恶性肿瘤在I～4岁组儿童死因排序中从1980年的第6位逐步上升为1990年的第3位，在5～14岁组儿童死因排序中则一直处于第2位川。白血病是最常见的儿童恶性肿瘤，其病例约占儿童恶性肿瘤病例总数的l／3。上海市肿瘤研究所的资料显示，男性几章自血病标化发病率为45．2／100万，女性儿童为26．5／100万：19

2、72年～1998年上海市男性儿童淋巴细胞性白血病发病率呈上升趋势，从17．3／100万上升至27．3／100万[21。近几十年来英格兰、美国、台湾等地区的研究也显示其发病率有不同程度上升，可能与某些环境危险因紊的暴露增加有关n⋯。．自血病是严重危害儿童健康的疾病，其病因学机制仍不明确。一般认为儿童白血病的病因学包括病毒感染(如HTLV—I病毒)、物理因素(如x线照射、放射性核素)、化学物(如苯等血液毒物及某些药物、环境污染物)、遗传因素(如先天性染色体异常)等。随着经济迅速发展，环境污染日益严重，各种环境暴露与儿童白

3、血病发生的关系已引起公共卫生学者的广泛关注；居室装修污染、高压电源等儿童生活环境中的危险因素尤其受到重视，但考虑到肿瘤为多种因素综合作用的绩果，根据已有的少量研究文献报道尚未得出明确结论。深入探索儿童白血病的环境危险因素将为疾病的有效预防和控制提供依据。现已认识到包括肿瘤在内的多数人类疾病是环境因素与遗传因素共同作用的结果。机体受到各种物理、化学、生物因子作角后将产生应答，如启动代谢、修复等一系列过程：研究表明对环境的反应在人群中存在个体差异，从而导致个体对某种疾病易感性的不同。辐射、毒物等环境因素造成机体遗传物质损

4、伤是肿瘤发生的重要阶段；同时机体通过碱基切除修复(baseexcisionrepair，BER)、核苷酸切除修复(nucleotidesexcisionrepair，NER)、双链断裂损伤修复(doublestrandsbreakrepair，DSBR)和错配修复(mismatchedrepair，MMR)等方式修复DNA的损伤，修复能力异常的个体易出现DNA结构改变，并在细胞增殖过程中传给予代，导致癌基因活化、抑癌基因失活等并引起细胞增殖失控、分化异常，最终形成肿瘤。可见DNA修复能力的差异可能是个体肿瘤遗传易感性

5、的重要基础。复旦大学硕士学位论文前言随着人类基因组计划(HGP)、环境基因组计划(EGP)研究韵深入开展，已发现人类基因组中存在大量的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)，DNA修复基因的多态可使修复蛋白的结构及功能发生改变，进而影响机体对DNA损伤的修复能力，很多研究表明DNA修复基因的多态与个体肿瘤发病风险相关。因此，研究DNA修复基因多态与儿童白血病遗传易感性之间的关系，可望更全面认识儿童白血病的发病机制，为制定科学的预防控制策略提供理论支持。本课题采用病例一对照研

6、究的方法，通过对病例组和对照组儿童的父母进行问卷调查和分析，探索儿童白血病可能的环境危险因素；应用聚合酶链式反应～限制性片断长度多态性(PcR-RFLP)方法检测DNA修复基因APEl、XRCCl、XPC、XPD某些位点的多态性，分析其与儿童白血病之间的关系；运用单纯病例研究的方法探讨环境暴露与基因多态的交互作用，为儿童白血病的病因学研究提供一定的科学依据。’I士0士IAPElXRCCl-XPCXrjr●病例一对照研究单纯病例研究病例一对照研究环境危险因素基因一环境交互作用＼』感性6传／_／复旦大学硕士学位论文第一部

7、分儿童白血病的环境危险因素研究儿童白血病是发病率居第一位的儿童恶性肿瘤。尽管儿童白血病的临床治疗已取得很大进展，但其治疗费用高、周期长，预后仍不尽人意．给患儿、家庭、社会带来沉重负担。迄今，儿童白血病病因和发病机制尚未完全明了，积极探索儿童白血病的致病因素将有助于疾病的有效预防和控制。与大多数人类肿瘤疾病相类似，儿童自血痛钓发生是多种因素综合作用的结果，包括来自环境中的物理、化学、生物致癌因子以及决定个体易感性的遗传因素。随着经济发展，环境污染包括空气污染、电磁辐射日益成为突出问题，儿童有更多的机会接触环境中的可疑致

8、癌因素，生活居住环境与儿童白血病发生的关系引起了人们广泛关注。本节采用病例．对照设诗对有关环境危险因素与儿童自血病的关系进行探讨。对象与方法1．研究对象病例组：2001年10月～2004年10月于上海儿童医学中心和复旦大学儿科医院住院治疗的白血病患儿，所有病例均经骨髓组织病理学确诊。对照组：按住院号随机抽取与病例组儿童同期住同一家医院的非血液系