数学建模及数据挖掘方法在结直肠癌转移机制中的应用

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1、浙江大学博士学位论文数学建模及数据挖掘方法在结直肠癌转移机制中的应用姓名：李小波申请学位级别：博士专业：病理学与病理生理学指导教师：来茂德20120526浙江大学博}：学位论文中文摘要数学建模及数据挖掘方法在结直肠癌转移机制研究中的应用浙江大学医学院博士研究生导师病理与病理生理学李小波来茂德教授中文摘要结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，2007年全球结直肠癌新发病例数达近120万，63万人死于结直肠癌，结直肠癌死亡病例占所有癌症的8％。结直肠癌转移是结直肠癌患者最主要的死因。结直肠癌在早期阶段相对容易治愈，到晚期阶段(发生远处转移)则往往预后较差。无侵袭转移的结直肠患者的

2、5年生存率可高达90％，有局部转移的结直肠癌患者的5年生存率有68％，而带有远处转移的结直肠癌患者的5年生存率很低，仅有11％．据估计，大约60％的结直肠癌患者最终会发生转移。结直肠癌的转移，作为结直肠癌发生发展的后期过程，是一个复杂的、多步骤的生物学过程，目前开展的系统研究较少，机理尚不完全明了。在结直肠癌转移过程中需要多个原癌基因和抑癌基因的参与。识别这些基因，有助于建立新的诊断方法，确定正确的术后治疗方案，开发靶向治疗药物和提高对患者预后的判断能力．染色体异常通常被认为是癌细胞的一个重要特征，接近90％的肿瘤被观察到不同类型的染色体异常现象．当前，各实验室和公共数

3、据库已积累了大量的染色体变异数据，使得数学建模成为可能。本文通过系统的回顾，总结了几个实际应用的数学模型：树模型、贝叶斯网络模型、多元分析模型．并对这几个模型的优缺点进行了相互的比较，阐述了数学模型在肿瘤发生发展分子机制研究中的原理，方法和应用。总的来说，以上模型有不同的数学背景，它们有各自的优势和缺陷，在这种情况下，我们可以通过整合这些模型来获得对肿瘤的发生发展分子机制的III浙江人学博匕学位论文中文摘要进一步了解。通过这些模型的建立，将深化我们对于肿瘤发病机理的生物学认识，可以为我们后续的分子生物学实验提供新的线索。为了解释结直肠癌发生发展的分子机制，1988年，V

4、ogelstein等人提出了一个经典的线性模型，该模型得到了学术界的广泛认可。然而，最近的研究表明了结直肠癌的肿瘤遗传异质性，挑战了经典的线性模型。结直肠癌的发生发展并非线性这么简单，可能是一个多途径非线性的过程。有鉴于此，Desper等人设计了肿瘤发病机制的树模型，该模型旨在刻画肿瘤的异质性，界定肿瘤的染色体异常模式，确定染色体畸变之间的关联性。在本文的研究中，我们从9篇公开的文献中收集了244例比较基因组杂交技术(CGH)数据，构建了结直肠癌发病机制的树模型。识别了6个最常见的结直肠癌染色体位点扩增区域，包括7p(37．0％)，7qll一32(34．8％)，8q(4

5、8．3％)，13q(49．1％)，20p(36．1％)和20q(50．4％)等；9个最重要的结直肠癌染色体位点缺失区域，包括lpl3-36(30．9％)，4p15(24．3％)，4q33—34(24．3％)，8p12-23(50．9％)，15q13-14(23．5％)，15q24125(24．3％)，17p(34．8％)，18p(36．5％)和18q(61．7％)等。通过对分支树和距离树的分析，发现散发性结直肠癌可被区分为两个亚型：一个亚型以+20q事件为标志，另一个以．8p12．23事件为标志。构建了基于样本的分类树，发现结直肠癌样本可被分为．8p12．23事件和+2

6、0q事件标志的子树，验证了这一结论。结合相关的临床资料，对145例结直肠癌原发灶和85例转移灶样本中的以上15重要染色体改变位点进行了统计学分析。将该结果与树模型对照，提出了包括(一18q，·18p)'(-8p12-23，-4p15，-4q33-34)，(+20q，+20p)，(+20q，+7p，+7ql1-32)和+8q等五个分子事件子集有可能组成结直肠癌发生发展的转移通路。基于15个重要染色体改变位点的分布模式，对结直肠癌原发灶和转移灶样本进行分类，用特征消减算法，得到-8p12-23和+20q是区分原发灶和转移灶样本的最重要事件。对·8p12—23和+20q事件在

7、原发灶和转移灶样本的分布进一步分析，发现92．9％(79／85)的结直肠癌转移灶样本发生-8p12·23或+20q事件，提示．8p12-23和+20q是结直肠癌转移的可能标志物。大量的研究表明，采用基因表达谱可有效地对各类肿瘤进行分类，对于肿瘤lV浙江大学博l：学位论文中文摘要的诊断和预后有重要意义．基因选择是基于基因芯片数据分类中的关键技术。Guyon等人提出了支持向量机递归基因消除算法(supportvectormachinerecursivefeatureelimination，SVM．RFE)。SVM．RFE基因选择算法近年来吸引