light基因修饰的骨髓间充质干细胞抗肿瘤免疫作用

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1、浙江大学博士学位论文LIGHT基因修饰的骨髓间充质干细胞抗肿瘤免疫作用姓名：邹伟斌申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：范伟民20120220浙江火学博士学位论文中文摘要LIGHT基因修饰的骨髓间充质干细胞抗肿瘤作用浙江大学医学院肿瘤学博士研究生邹伟斌导师范伟民教授中文摘要如何通过免疫刺激因子逆转免疫抑制性微环境，继而靶向抗肿瘤的问题尚难解决．研究显示骨髓间充质干细胞可以特异性趋化到肿瘤组织，甚至可转变成为肿瘤相关成纤维细胞而促进肿瘤发展。肿瘤坏死因子超家族成员LIGHT是很强的免疫刺激因子．其在肿瘤组织能即可激发强有力的抗肿瘤免疫。在这里，我们拟将LIGHT基因转入MSCs，以观察MS

2、C．L是否可以将LIGHT输送到肿瘤组织，通过改变肿瘤微环境而打破宿主对肿瘤免疫耐受．通过体内外迁移实验，我们发现，与Mscs一样，MSc．L也具有很强的肿瘤趋化性．而且有意思的是，我们发现MSC．L不仅可以激活宿主对肿瘤细胞的免疫，还可以激活对肿瘤问质细胞的免疫反应．通过预防性以及治疗性肿瘤模型，我们发现MSC．L单独即能有效控制肿瘤发展。而当其与肿瘤疫苗合用的时候，则可极大的降低二者的剂量，并可将体内肿瘤有效清除．我们发现MSC．L与肿瘤疫苗的协调效应有赖于LIGHT激起的抗肿瘤细胞以及肿瘤相关间质细胞的免疫．另外，在实验中我们还发现，CD4T细胞在诱导阶段起重要作用，而CD8T细胞在

3、效应阶段很关键．从以上实验数据可以得知，LIGHT修饰的MSCs可以通过产生强有力的抗肿瘤细胞以及肿瘤相关问质细胞的免疫反应而改变宿主对肿瘤的耐受状态，从而有效控制肿瘤．关键词：骨髓间质干细胞，LIGHT，特异性免疫，肿瘤，肿瘤疫苗n浙江人学博：l：学位论文英文摘要LIGHTgenemodifiedmesenchymalstemce¨spotentanti—tumorimmuni够ZhejiangUniVersi够Ph．DCandidateSupen，isorAbstractoncologyWeibinZou、№iminFanDrlmeHowtoea’ectiVelytargetturIl

4、ortissueswithimmunestimulato巧moleculesandreversesuppressiVet啪orenViro啪enth弱beenchallenging．MesenchymalStemcells(MSCs)mayhomet0tumortissues锄dinco巾orate嬲c锄cer弱sociatedfibroblaSts(CAFs)t0promotetumor孕owtll．B弱edonthefindingst11att11etumor-necrosisf．actorsuperf．锄ily14(LIGHT)withintmnortissuescano玛anize

5、potentimmunityagainSttllmor’hereinwetestedwhetherMSCsengineeredtoexpIIessionofLIGHT(MSC-L)coulddeliverLIGHTtotul【nortissues锄dbreal(immunetoler锄cebych锄gingtumormicr0·envirollInents．Witll拥’，f，m锄d胁Vf阳migration舔says，wefour试thatMSC-Lpossessed蚰-0ngtrDpismtotumortissues．ImpressiVely，wealS0showedthatMSC·L

6、couldinducehoStimm岫ecenlysingMSCs锄dCAFs．Witlleitllermeprophylactic0rtllerapeuticanim2Llprotocol，weobserVedthatMSC-LcouldorcheStratewithtumorV∞cinetor甸ecttumorbyorganizingimmunityagainsttⅧnrIorcells锄dCAFsViaLIGHTsignaling．Funhe珊ore，wereVealedthatCD4Tcensplayedaroleintheinductionph弱e，whileCD8Tw硒esse

7、ntialforefrectorphase．Thus，ourresultsindicatethatproperlymodulatedMSCc觚reVerSetumorsuppressiVeenVir0姗entbypromotingimmunityagainsttumorcen觚dCAFs粕dwouldla唱elyfacilitatetumorVaccinetorejecttumor．Keywords：Mesenchyma