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1、时间药理学Chronopharmacology执、从业药师再培训生物节律超昼夜节律(Ultradianrhythms)昼夜节律(Circadianrhythms)周节律(Circaseptanrhythms)月节律(Circamensualrhythms)年节律(Circannualrhythms)常见的昼夜节律睡眠—觉醒体温、血压和心率单胺类递质和血液，尿液、唾液成分内分泌免疫和酶活性昼夜节律对药物体内过程的影响1、机体节律性对药物吸收的影响2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响3、机体节律性对药物代谢的影响4、机体节律性对药物排泄的影响5、机
2、体节律性对反复给药时药物浓度的影响昼夜节律对药物体内过程的影响时间药理学Chronopharmacology研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期相互关系的一门学科时间药动学(chronopharcokinetics)：研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其他时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其他时间服药低20%AUC相似合理给药方法：晚上酌量增加剂量阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排
3、泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量减少、夜间加服一次时间药效学(chronopharmacodynamics):研究机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化利多卡因早7点：局麻作用维持20min下午三点：局麻作用维持50min（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。时间治疗学（chronotherapy）：是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂
4、量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。第一节高血压病时间药理学研究进展血压的昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM)呈双峰8:00～9:00主峰,17:00～18:00次峰,2:00～3:00低谷夜间血压变化：夜间血压均值比白天下降>10mmHg时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压变化：晨间血压高峰(晨峰)分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型1、2级高血压病（EH）与此变化相似,但血压较高,波幅较大(166～111/114～70mmHg),同时双峰顺延1～2h(分别为11:00、19:00)3级、老年EH及伴靶器官损害（TOD
5、）者则昼夜波幅减小甚至消失。血压昼夜波动与靶器官损害靶器官损害的发生及程度与24小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低有关,并以收缩压变异性增大为著脑血管障碍国内脑血管障碍明显高于心血管疾病非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH居多对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加脑梗死和脑出血的发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08:00-10:00或10:00-12:00脑出血在我国高发于08:33-10:57脑血栓高发于01:00-05:00对脑梗死者,血压波动模式因病因、部位和发
6、病时间不同而异心血管并发症夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚(LVH)高度相关白天收缩压变异性增大对EH伴LVH者与心脑血管并发症的好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于06:00-12:00肾损伤夜间降压减少与肾损害之进展和预后密切相关,但夜降过度时蛋白尿程度加重EH伴糖尿病者蛋白尿的增加多见于非杓型时间药理学在高血压病药物治疗中的应用治疗目标：减少靶器官损伤即24h内持续稳定的降压衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/P)、平均降压幅度(含24h、白昼和夜间)及动态血压监测T/P>50%、<66%轻中度EH,为减免TOD以恢
7、复血压生理节律为目的可望改善其预后重度特别是老年EH,以恢复血压昼夜节律为目的的血压夜降过度则加速缺血性靶器官损伤,为此选用β部分激动剂、中枢性抗交感药或长效钙拮抗剂(CaA)且令血压徐缓下降为妥非杓型宜选长效制剂如ACEI晨间给药杓型宜选长效β阻滞剂与长效CaA每日一次或中短效制剂每日2次于07:00和15:00给药遏制晨峰宜选长效CaA、长效β阻滞剂或ACEI及拉贝洛尔国内推荐中短效制剂分别于7:00和15:00应用长效制剂宜在晨起前服用夜晚血压自然逐渐降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/3夜间是血压波
8、动的低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后缓慢坐起,再下床站立,防止发
