时间药理学及临床合理用药20101106课件

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1、2021/8/311时间药理学与临床合理用药2021/8/3112吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给药镇痛作用最强。赛赓定（抗过敏药）的抗组织胺作用在7时给药，疗效可持续15～17h，而19时给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效强弱及维持时间有密切关系2021/8/3123药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。肌注时间吸收率半衰期(h)总清除率(ml/min)6:0016.46±1.97605±23618:00～23:003.53.46±0.81029±226哌替啶药动学昼夜节律消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时服药的达峰

2、时间延长40％。2021/8/3134青霉素皮试，阳性反应率在7:00～11:00时最低，23:00时最高。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。2021/8/314时间药理学6基本概念时间药理学（chronopharmacology）研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学生物周期性机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节律、近年节律

3、2021/8/3162021/8/317研究内容机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响药物对机体昼夜节律的影响时间药动学研究药物动态周期变化时间药效学研究机体对药物反应性的周期变化2021/8/318时间药理学的主要任务时间药理学的主要任务研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的意义在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不良反应减少到最小从口服给药到出现临床效果需经由4个过程有形制剂崩解，溶解成溶液的过程成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程到达作用部

4、位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效果的过程2021/8/31910机体节律性对药代动力学的影响药动学参数：TmaxCmaxAUCt1/2CLVd2021/8/311011机体节律性对药物吸收的影响一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化药物在消化道吸收速度早快晚慢9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理2021/8/311112对药物分布、蛋白结合的影响血

5、浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低血浆蛋白结合率白天高，夜间低地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，Tmax明显缩短普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关2021/8/311213机体节律性对药物代谢的影响肝血流量明期多，暗期少血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短普萘洛尔T1/2：8时给药，3.3h；20时给药，4.9h2021/8/311314机体节律性对药物代谢的影响药物代谢酶的活性明期低，暗期高活性低时，药物

6、代谢慢，作用维持时间长活性高时，药物代谢快，作用维持时间短环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低的时间段最长，反之则最短2021/8/311415对药物排泄的影响尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高阿司匹林白天排泄快庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑服药时间尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.1352021/8/311516机体节律性对药效学的影响洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍胆固醇合成酶系统夜间合成增加→H

7、MG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到黎明的血药浓度）2021/8/31162021/8/311718时间药理学的实际应用时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应时间治疗学：研究时间治疗的领域根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选择最佳用药时间2021/8/311819心血管药物心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化HR、BP、血流量、ECG、血容量

8、、尿儿茶酚胺排泄HR、BP的昼夜波动规律2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维持在较高水平，峰值位于9:00~11:00，第