帕金森病现代中医证治规律研究

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提要研究目的（一）借鉴传统文献学研究方法系统整理古今治疗PD的有关文献，总结古今中医对PD的认识，并着重对现代医家的研究概况作了深入的整理分析，力求整体上把握现代医家对帕金森病辨证论治的规律。（二）收集并整理较完整的现代中医期刊文献中用于治疗帕金森病的方药，建立数据库。运用现代数据挖掘方法着重对现代中医治疗帕金森病方药进行频数分析、因子分析、聚类分析、主成份分析等，以方药作为研究的切入点，按照“以方测证”原则，不但有助于从多角度、多层次推论现代医家对帕金森病病因病机、治则治法的总体认识，而且可以更客观、更准确、更直接地反映本病现代中医证治规律特点。（三）通过对比分析数据挖掘研究结果，结合中医药理论、临床实际情况和文献研究结果，探讨帕金森病的发病机制和基本的治法及基本用药，期望能为今后的临床和科研提供更为清晰的辨证思路及用药参考。研究方法（一）采用传统文献学方法，系统整理古今治疗PD的文献，重点收集现代中医治疗帕金森病的文献。（二）在Windows7平台上,采用Excel2010对药物出现频次、功效、四气、五味、归经分别进行频数分析。采用国际公认的权威分析软件SPSS19.0对高频药物进行聚类分析、主成份分析、因子分析；对全部药物的性味、归经进行聚类分析；然后结合历代对帕金森病的认识，运用中医药理论对结果进行研究分析。研究结果（一）借鉴文献学研究方法，系统整理了古今有关的文献资料，着重对现代医家的研究概况作了深入的整理分析，力求整体上把握现代医家对帕金森病辨证论治的规律，并指出现代医学研究的新进展，指明了中医药治疗PD的优势、存在的问题及今后需要进一步改进的地方。（二）从中国知网学术文献总库、重庆维普中文期刊数据库、北京万方中文期刊数据库中检索1995以来中医或者中西医结合治疗帕金森病或者颤证的文献。检索出现代文献322篇，符合纳入标准的文献为110篇，共得方剂132个，涉及药物153 味，符合方药纳入标准的共131味中药。建立了5个PD药物数据库，运用现代数据挖掘方法，对131味中药分别从不同角度进行了频数分析，挖掘出高频中药41味。对高频药物进行因子分析、聚类分析、主成份分析，结合频数分析结果，总结出现代中医治疗PD的遣方用药特点，从药物的角度推论出帕金森病现代中医证治规律特点。（三）提出帕金森病发病假说、基本治法、辨证类型及相应的处方用药1.提出帕金森病的发病机制假说：PD病位在脑，脑髓空乏是PD发生发展的核心病理环节，肝、肾、脾亏虚是导致脑髓空乏的主要病理基础。内风、瘀血是PD的核心病理产物,内风、瘀血的生成和存在是本病缠绵难愈，持续加重，变生它证的关键因素。总体上属于本虚标实之证。病机特点可以概括为：○1正虚为本，邪实为标。○2本虚之中，脑髓空乏为主；○3邪实之中，内风、瘀血为要。2.提出了基本治法：滋补肝肾法、益气养血法、填精益髓法、活血熄风法。3.提出辨病治疗的基本方药：白芍、天麻、当归、川芎、僵蚕、全蝎、甘草、熟地等。4.提出临床基本的5个辨证类型及相应的治疗方法和药物组合。关键词帕金森病现代中医证治规律文献研究数据挖掘 RegularityofmodernTCMTreatmentofParkinson'sdiseaseSpeciality:IntegratedtraditionalChineseandwesternmedicineinclinicalAuthor:SunjiaheTutor:Prof.HuoQingAbstractResearchPurpose：1.DrawontraditionalliteratureresearchmethodstoorganizetherelevantliteratureofancientandmoderntreatmentofPD.SummarizetheunderstandingofancientandmodernChinesemedicineforthePD.Focusonfinishingin-depthanalysisofmodernmedicalresearchprofile.StrivetocapturetheoverallmoderndoctorsofthelawofthediagnosisandtreatmentofParkinson'sdisease.2.CollectingandsortingrelativelycompletemodernChineseliteratureinthetreatmentofParkinson'sdiseaseformulaefortheestablishmentofdatabaseWithuseofmodernstatisticalmethods.FocusonmodernChinesemedicinetreatmentofParkinson'sdiseaseprescriptionoffrequencyanalysis,factoranalysis,clusteranalysis,principalcomponentanalysis.Asthestartingpointtoagent，accordingto"theIsraelicard"principle.Fromvariousangles，trytoinferemodernphysiciansfromParkinson'sdiseasecausesandmechanismoftheoverallunderstandingandthecorrespondingtreatmentprincipleandmethodsoftreatment.Andcanbemoreobjectively,moreaccurately,moredirectlyreflectthecharacteristicsofmodernTCMTreatmentofParkinson'sdiseaselaw.3.Throughthecomparisonandanalysisofthedataminingresults，combinedwithtraditionalChinesemedicinetheory，theliteratureresearchresultsandclinicalpractice，toexplorethepathogenesisofParkinson'sdiseaseandtheBasicdrugsandmedicinetreatment，hopeforthefutureclinicalandscientificresearchtoprovidemorecleardialecticalthinkingandprescription.Researchmethod：1.UsingthetraditionalphilologymethodandsystemtoorganizetheliteratureofancientandmoderntreatmentofPD,focusingoncollectionofmodernChinesemedicine treatmentofParkinson'sdiseaseliterature.2.InWindows7platform，adoptinternationalrecognizedauthoritySPSS19.0analysissoftware.Byclusteringanalysisandprincipalcomponentanalysis，factoranalysismethodtoanalysethehighfrequencydrugs.AdoptExcel2010toanalysefrequencyrespectivelyofalltheefficacy，fourgas，fiveflavoursofdrugs.Clusteranalysisofalldrugtaste,Meridian.Inordertoimprovethecredibilityofthedatamining.ThenbasedontheunderstandingofthepastdynastiesfromParkinson'sdisease，usingtraditionalChinesemedicinetheorytoresearchandanalysetheresults.Researchresults：1.Drawontheliteratureresearchmethods,finishingtheancientandmodernliterature,Analyzetheresearchprofileofmodernmedicinestressedin-depth.StrivetocapturetheoverallmoderndoctorsofthelawofthediagnosisandtreatmentofParkinson'sdisease.Andpointedoutthatthenewprogressofmodernmedicalresearch,theadvantagesofChinesemedicinetreatmentofPD,problemsandneededfurtherimprovementinthefuture.2.InChineseHowNetacademicliteraturelibrary,ChongqingVIPDatabaseofChineseJournals,ArticlesChinesejournalsdatabasesearchsince1995thecombinationoftraditionalChinesemedicineorChineseandWesternmedicinetotreatParkinson'sdiseaseorfluttercardliterature.Retrievethemodernliteratureof322．110mettheinclusioncriteriaoftheliterature．132prescriptionwereobtained．153drugswereinvolvedin．131traditionalChinesemedicinemeetthedruginclusioncriteria.5PDdrugdatabaseisestablished.131traditionalChinesemedicineforthetreatmentofParkinson'sdiseasewerewithfrequencyanalysisfromdifferentangles.Miningthehigh-frequency41traditionalChinesemedicine.Factoranalysis,clusteranalysis,principalcomponentanalysiswereusedonthehighfrequencyofdrug.Combinedwiththeresultsoffrequencyanalysis.SummarizethecharacteristicsofmodernChinesemedicinetreatmentofPDHerbalPrescription.ToinferthelawofthecharacteristicsofmodernTCMTreatmentofParkinson'sdisease.3.PutforwardtheincidenceofParkinson'sdiseasehypothesis,therapy,andthecorrespondingprescription.(1)PutforwardthehypothesisofthepathogenesisofParkinson'sdisease:CorepathologicalaspectsofthePDbraindepletion.Liver,kidney,spleendeficiencyisthemain pathologicalcausebraindepletionbasis.EndogenouswindandbloodstasisisthecoreofPDpathologicalproduct.ThegenerationandthepresenceofbloodstasisandEndogenouswindisthekeyreasonfortheexacerbation.Overallbelongstothisemptymarkrealsyndrome.Pathogenesischaracteristicscanbesummarizedas:○1Itisvirtual-based,realevilasthestandard.○2Physicallyweak,andthebraindepletionmainly.○3Theendogenouswindandbloodstasisisthekeypathologicalfactorsintherealevil.(2)Putforwardbasictreatmentmethod:methodofnourishingtheliverandkidney,nourishingQimethod,fillingintheleanmarrow,therapeuticmethodsofpromotingbloodcirculationtocalmthewind.(3)Putforwardbasicmedicine:whitepeony,Gastrodiaelata,angelica,Chuanxiong,silkworm,scorpion,licorice,Rehmannia,etc.(4)Putforward5basicdialecticaltypesandthecorrespondingcombinationoftherapiesandformulas.KeywordsParkinson'sdisease；ModernTCM；Treatmentoflaw；Literatureresearch；Datamining. 目录引言...............................................................................................................................1第一部分文献述要...........................................................................................................3一、古代中医对帕金森病的认识.......................................................................................3（一）对症状的认识...........................................................................................................3（二）对病因病机的认识...................................................................................................4（三）对治疗的认识...........................................................................................................6二、现代中医对帕金森病的认识.......................................................................................6（一）病因病机...................................................................................................................6（二）临床治疗...................................................................................................................7三、现代医学对帕金森病的认识.....................................................................................14（一）发病病因.................................................................................................................14（二）发病机制.................................................................................................................15（三）治疗.........................................................................................................................16第二部分证治规律研究.................................................................................................20一、研究目的、方法与统计学依据.................................................................................20（一）研究目的.................................................................................................................20（二）研究方法.................................................................................................................20（三）统计学依据.............................................................................................................20二、研究对象及范围.........................................................................................................21（一）文献检索.................................................................................................................21（二）方药选取标准：.....................................................................................................22（三）检索结果:................................................................................................................22三、数据规范化.................................................................................................................22四、数据预处理.................................................................................................................22五、建立EXCEL数据库..................................................................................................23六、统计软件.....................................................................................................................23七、技术路线.....................................................................................................................23 八、研究结果.....................................................................................................................24（一）频数分析.................................................................................................................24（二）因子分析.................................................................................................................32（三）聚类分析：采用协方差矩阵方法进行聚类.........................................................34（四）主成份分析.............................................................................................................38第三部分理论探讨.........................................................................................................40一、帕金森病发病机制假说.............................................................................................40（一）脑髓空乏是帕金森病发病的核心病理环节.........................................................40（二）肝、肾、脾亏虚是脑髓空乏的病理基础.............................................................42（三）内风、瘀血是贯穿帕金森病始终的核心病理产物.............................................43二、帕金森病用药规律.....................................................................................................45（一）基本治法.................................................................................................................45（二）基本用药.................................................................................................................45（三）辨证论治.................................................................................................................46结语...........................................................................................................................49参考文献.............................................................................................................................51综述.............................................................................................................................56附录.............................................................................................................................62致谢.............................................................................................................................63发表论文...............................................................................................................64 引言帕金森病（Parkinsondisease），又称震颤麻痹（paralysisagitans），是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，临床上表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常以及精神心理、认知功能障碍等。我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群患病率为1.7%。估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患者人数200万。本病缓慢进展，是继脑血管病之后，和痴呆并列成为中老年最常见的一种疾病，严重影响患者的生活质量与身体健康。目前在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最有效，其机理是通过维持纹状体内多巴胺和乙酰胆碱两种神经递质的平衡，以改善临床症状，因此需要终生服药维持治疗。但是长期服药却面临着疗效减退、副作用及并发症增加等问题。非药物疗法如手术疗法、细胞移植治疗、干细胞治疗、基因转染治疗等，虽能不同程度的改善病情，但存在着操作复杂、适应面窄、技术不成熟、远期疗效不肯定等问题。近年来我国许多学者在中医药治疗帕金森病方面做了大量工作，证实中药治疗PD在控制症状方面没有西药显著，但确有缓解震颤和肌强直的作用，且长期使用毒副作用小。运用中医药治疗帕金森病，疗效肯定，副反应小，与西药同用，既有协同疗效，又有减少西药副反应的优点。虽然在近十几年来的研究中取得了一定成果，但尚存在着以下问题：第一，辨证用药种类繁多，无规律可循，至今仍未找到特效中药。第二，辨证分型繁冗复杂，存在很大的不同，导致临床治法有较大大区别。因此优选临床有效的方药、规范帕金森病的证型及治法，是临床研究的重点。本研究针对目前中医药治疗PD所存在的问题，首先借鉴传统文献学研究方法系统整理古今治疗PD的有关文献，总结古今中医对PD的认识，并着重对现代医家的研究概况作了深入的整理分析，力求整体上把握现代医家对帕金森病辨证论治的规律。其次运用现代数据挖掘方法着重对现代中医期刊文献中治疗帕金森病的方药进行频数分析、因子分析、聚类分析、主成份分析等，以方药作为研究的切入点，按照“以方测证”原则，不但有助于从多角度、多层次推论现代医家对帕金森病病因病机、治则治法的总体认识，而且可以更客观、更准确、更直接地反映本病现代中医证治规律特点。再次通过对比分析数据挖掘研究结果，结合中医药理论、临床实际情况和文献研1 究结果，探讨帕金森病的发病机制和基本的治法及基本用药，期望能为今后的临床和科研提供更为清晰的辨证思路及用药参考。2 第一部分文献述要一、古代中医对帕金森病的认识中医学认为帕金森病属于“颤证”范畴,在古代被描述为“振掉”、“振栗”、“颤振”、“颤抖”、“手颤”、“足颤”、“身震摇”、“虚颤”、“痉病”、“肝风”等。历代文献对本病的病名、症状表现、病因病机、治疗方法、防护原则等，有丰富详实的记载，为现代医家治疗帕金森病提供了丰富的资料。（一）对症状的认识中国古代对帕金森病症状表现的记载始于《黄帝内经》。《素问·至真要大论》说：[1][1]“诸风掉眩，皆属于肝”，掉即震颤的样子；“诸痉项强，皆属于湿”，强直归属于痉的范畴。随意运动障碍被称为拘挛。《灵枢·邪客篇》则指出：“邪气恶血，因不得[2]住留，住留则伤筋络骨机关，不得屈仲，故拘挛也”。《素问·脉要精微论》：“夫五藏者，身之强也。头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣；背者，胸中之府，背曲肩随，府将坏矣；腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣；膝者，筋之府，屈伸不能，行[1]将偻附，筋将惫矣；骨者，髓之府，不能久立，行将振掉，骨将惫矣”。即精神疲倦，头倾肩垂，弯腰曲背，膝部屈伸困难，转腰不能，走路颤摇，不能久立。生动地描绘出患者震颤、强直、活动受限和姿势障碍，与我们现代所见的帕金森病患者极其相似。后世医家在《黄帝内经》的基础上加以阐发，对本病的认识日渐深刻。六朝《华氏中藏经·论筋痹第三十七》说：“行步奔急，淫邪伤肝，肝失其气,因[3]而寒热所客，久而不去，流入筋会，则使人筋急而不能行步舒缓也”所谓行步奔急，不能舒缓，恰如帕金森病的慌张步态。唐《千金要方》中有“金牙酒”，治疗“积年八[4]风五痉，举身蝉曳，不得转侧，行步破磷、不能收摄”等病，这些特征很像帕金森病人出现的动作迟缓和步态障碍。唐宋以后，对本病有了更加明确的详细论述。明孙一奎《赤水玄珠》尤为杰出。他首次把以震颤为主要临床表现的疾病统一命名为颤振证，强调颤振不能随意控制，指出“颤振者，人病手足摇动，如抖擞之状，筋脉约束不住，而莫能任持，风之象也”。鉴别震颤和寒颤时说：“夫颤振，乃兼木气而言，手足肘前战动，外无凛剽之状”。他又分震颤为“头动而手足不动”和“手足动而头不动”两种临床类型。并对颤振的起病年3 龄和预后情况，亦有科学的论述，说“此病壮年鲜有，中年以后，乃有之，老年尤多，[5]夫年老阴血不足，少水不能制肾火，极为难治”。明清时期，张璐的《张氏医通》鉴别颤振和瘛疯说：“颤振与瘛疭相类似，瘛疭[6]则手足牵引，而或伸或屈。颤振则但振动而不屈也”。王肯堂提出“颤振”病名，他在《证治准绳》中详细阐述“颤，摇也。振，动也。筋脉约束不住，而莫能任持，风之[7]象也。”历代医家对PD症状的认识经历了从无到有、从简到繁、从浅显到深刻的过程，为本病的进一步治疗奠定了理论基础。（二）对病因病机的认识1.五脏失强：《素问·脉要精微论》：“夫五藏者，身之强也。头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣；背者，胸中之府，背曲肩随，府将坏矣；腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣：膝者，筋之府，屈伸不能，行将偻附，筋将惫矣：骨者，髓之府，[1]不能久立，行将振掉，骨将惫矣。”指出五脏失强是此类病证主要的发病基础，并且认为此病预后不佳，属于难治之疾。2.肝风致病：对于肝风的认识及论述首见于《黄帝内经》。以《素问·五常正大论》最为详细，《类经》注曰“风主动也，木之化风，故属于肝，其虚其实，皆能致此，如发生之纪，其动掉眩巅疾，厥阳之复，筋骨掉眩之类者，肝之实也，又如阳明司天，掉振鼓粟，筋痿不久立者，燥金之胜，太阳之复，头顶痛而重掉瘛尤甚者，水不制土，[1]湿气反胜，皆肝之虚也”。《素问·阴阳应象大论》的“风气通于肝”，“风胜则动。”风病即在于肝。《素问·痿论》中也有“肝气热则胆泻口苦筋膜干，筋膜干则筋急而挛，发为筋痿”的记载，认为肝热伤筋可致筋痿。另外《内经》又云：“阳气者，精则养神，柔则养筋”。若烦劳阳张，或情志过极化火，则阳气失和，劲急而成风，发为颤证。《内经》之后，历代医家经过大量的实践，对本病的病因病机作了充分的补充和发展，总体分为：（1）外邪引动肝风：肝乃风木之脏，体阴而用阳，风阳均主动。六淫等邪袭人，均可从其类，化而成风。明楼英《医学纲目十一肝脏部破伤风颤振》认为“多由风热[8]相合，亦有风寒所中者，亦有风夹痰湿者，治各不同。”隋朝巢元方等撰《诸病源候论·风四肢拘挛不得屈伸候》进一步解释强直和姿势障碍的病机：“此由体虚腠理开，风邪在于筋故也。邪客关机，则使筋挛；邪客于足太阳之络，令人肩背拘急也”。《五4 指筋孪不能屈伸候》说：“筋挛不得屈伸者，是筋急挛缩，不得伸也。筋得风热则刚[9]纵。得风冷则挛急”。说明风、热、寒、湿皆可引起肝风变动。清《顾松园医镜卷四乐集病机》：“肝主筋，其化风，故属风，非外来虚风八风之谓。内风多燥，若与风[10]剂则益燥，故有治风先治血，血行风自灭之论。”指出颤症之风当属内风。（2）情志过及或烦劳引动肝风：情志过及致使气机逆乱，过劳致阳气亢动，易化风生火。《辩证录痿证门》曰：“素常贪色，加之行疲劳癖，伤骨动火，复又行房鼓[11]勇大战，遂至两足痿弱，立则腿颤，行则膝痛，……,是肾火盛引动胃火以成肾痿。”指明房劳过度引发颤证。《类证治裁卷二》“堂弟心力经营，烦劳动火，消谷善饥，坐[12]则手足俱颤，寐则手足如堕，……因操劳神疲，元气不受镇摄”。《医述卷十杂证汇参》“人恐极而战栗者，由恐为肾志，其志过度则伤肾，肾水衰则心火自盛而为战栗，[13]此由心火亢极而战，反兼木化故也……颤振乃兼木气而言”。《曹伯仁医案论》“惊悸起因，传为颤振，继以寐寤不宁，……虚在肝肾兼以痰火,结在脾胃，所以肢体软[14]弱”。可见，七情致病，可因所欲不遂，郁而化热，灼伤精津而成颤证，此乃实证；亦可由思虑过度，气阴耗损而发，此为虚证；亦可因痰热炙盛，灼伤脾胃，由实转虚，此乃虚实夹杂之证。（3）气血不足，虚风内动：年老脏腑气血阴液损耗，阳无以制，虚风内动而发为震颤。《医碥卷四杂证颤振》“颤，摇也，振，动也，亦风火摇撼之象也，由水虚而[15]然，水主静，虚则风火内生，而动摇矣”。明确指出阴虚风动导致该病的发生。《医宗己任编卷七》“由素禀血少，邪博于血脉之中，火性动惕故也”，“大抵气血俱虚，[16]不能荣养筋骨，故为振摇”。观点与《诸病源侯论》“肝藏血而主筋，肾主骨而生髓，[10]虚劳损血耗髓，不能荣养于筋，致使筋气极虚，又为寒邪所侵，故筋挛急……”相同，均认为振颤因气血不足，筋脉失养而发。（4）痰热瘀血，痹阻脉络：《灵枢·邪客》“邪气恶血，不得留住，留则伤筋络骨机关，不得屈伸，故拘挛也。”《明医指掌卷三痰证三》“风谷消磨气血成，滋荣脉络壮元精，七情四气时冲逆，脾胃旋伤懒运行，胃口从此留宿饮，致令津液作痰凝，因[17]而隧道皆壅塞，却是痰涎滞在经，风痫瘛手挛急……”。由此可见，风、热、寒、湿皆可引起肝风内动而成颤证，此为实证；亦可因思虑过度，气阴耗伤而成，此为虚证；亦可因痰火炽盛，损伤脾胃，由实转虚，此为虚实夹杂之证。5 纵观历代医家对该病病因病机的认识，总体分为两类：一为外感风、寒、湿、热等外邪，二为病久或年老体虚、内伤阴液，病机或虚或实，总以引动内风为主。（三）对治疗的认识《内经》的治疗大法以“虚则补之，实则泻之，不虚不实以经取之”为主，具体治疗，主要则之于肝，并从肝肾同源论治。根据“肾气平均，筋骨劲强，肝气衰筋不能动，肾脏衰，形体皆极。”“肝主筋，肾主骨”，提出“肝苦急，急食甘阻缓之,肝欲散，急食辛以散之。用辛补之，酸泻之。”“厥阴之复，治以甘清，佐以苦辛，以酸泻之”；也从脾胃论治，“阳明虚则筋纵带脉不引，故足痿不用也。”因“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”为气血生化之源，又“脾气散精”输布于四肢肌肉，所以可从脾胃论治。从阴阳方面，《素问生气通天大论》“阳气者，精则养神，柔则养筋”，调和阴阳，以平为期。取经以少阳、太阳、督脉、阴阳维为主。后代医家依据《内经》的治疗原则，辨证论治，创立了大量有效的方刘，以《医碥》、《证治准绳》、《张氏医通》、《赤水玄珠》较为齐备：肝肾同治，滋阴熄风；养血柔筋熄风；清热涤痰熄风；温阳散寒；补脾益气：舒肝理气；利水化湿等。综上所述，古代医家多是围绕震颤对帕金森病的症状进行描述的，而对于肌张力增高的相关描述罕见。虚、痰、火、风为震颤的主要病因，对于瘀血致病的论述少见。古代文献中虽有“强直”、“拘挛”等表示肌张力增高的名称，仅散见于“痉病”、“颤症”等章节中，单列出进行详细论述的少见。而挛、拘挛则多以风湿痹证的关节肌肉痉挛、中风病后肢体拘挛为主，对帕金森病的肌强直者尚无明确的病名及疾病特点的描述。总之，古代文献中震颤、拘挛的概念较为宽泛，并不能与现代的帕金森病完全对应，但古代医家对颤振症状表现、病因病机、治疗方法等各方面的有关记载和论述，为现代医家治疗PD提供了丰富的资料。二、现代中医对帕金森病的认识（一）病因病机现代中医对帕金森病的认识主要是基于古代医家的医学观点发展而来的，进入新世纪以来，广大的中医医务工作者在充分继承古代医家关于PD病因病机的论述上，通过大量的临床实践和理论探索研究，对帕金森病的病因病机有了进一步、系统、创新性的认识，具有代表性的理论学术观点有：[18]周仲瑛认为帕金森病的发生主要为肝肾阴虚、内风痰瘀，肝肾亏虚分两途：○16 为生理性虚损，中年之后肝肾自亏，加之劳顿、色欲消耗，导致阴精亏虚，形体衰败；○2病理性肝肾虚损，高龄或久病及肾，导致肝肾亏虚、内风痰瘀，此乃肝肾阴亏，痰瘀内生，脑络受阻。[19]胡建华认为本病以中老年居多，肝肾亏虚、气血不足是其主要病理基础，内风暗动、痰瘀互结为重要的病理因素，属于虚实夹杂之证。[20]颜德馨认为颤证多由瘀血作祟，多属筋脉病变。其病机或因情志不遂，肝气郁滞，气滞血瘀，引动内风发为颤证；或因风痰胶阻，脉络壅滞，内生瘀血，筋脉失濡发为颤证；或因饮食不慎，脾胃受损，助湿生痰，日久致瘀，筋脉失养而成；或因年老久病，肝肾精血亏虚，血涩致瘀，风阳内动，筋脉失濡，而成颤证；或因外伤导致瘀血内阻，脉络不通，虚风内动，清窍受扰，筋脉失养，发为颤证。[21]王永炎认为PD的病位在脑，与脑髓有关，肾为根，脾为本，肝为标。基本病机为肝肾亏虚、髓海不足、气虚痰结、血瘀动风。倡导瑱精补髓、健脾益气治疗法则。[22]马云枝认为脾虚湿盛、痰热动风在帕金森病的发病机制中具有重要地位，为该病的主要病机，脾虚贯穿颤证发展的全过程，提倡从脾论治，健脾益气、化痰通络熄风。[23]张灿灼等从老年病角度出发认为肝肾亏虚、气血虚弱在帕金森病的发病中不具特殊性。导致PD发生的关键因素是标的出现。[24]袁灿兴等认为肝肾亏虚，脏腑功能失调为PD之本；风火痰瘀毒互结，蕴塞脑窍为其标。强调内风是贯穿始终的病理因素，并提出内风有内风旋动和内风暗煽之别。PD病深难治是因虚实夹杂，诸邪胶结难去，损伤脑窍，认为风、痰、火、瘀皆为毒。（二）临床治疗1.辩证论治辨证论治是中医的精髓，在临床治疗PD中占据着重要地位。各医家基于对PD病因病机的不同认识，在辨证治疗该病时亦各有发挥，见仁见智。肝肾阴虚、气血不足、气滞血瘀、痰热动风为学者们临床常辨证型。[25]陈可冀等将该病辨为3型论治：○1肝肾阴虚、虚风内动型：治以大定风珠、定振丸；○2气血两亏、虚风内动型：治以人参养荣汤；○3气滞血瘀、虚风内动型：治以补阳还五汤合大定风珠。[26]颜德馨将本病辨为4型论治：○1气营两亏、血虚生风型，方选人参养荣汤加天7 麻、黄芪、龙骨；○2肝郁血虚、痰热动风型，方选丹栀逍遥散加琥珀、珍珠、川贝母；○3肝肾不足、血瘀生风型，方选八仙长寿丸合黄连阿胶汤；○4伏毒内停、变瘀生风型，方选血府逐瘀汤加土茯苓。[27]劳国平将PD辨证分为4型：肝肾不足型：滋补肝肾、养阴熄风，予以大定风珠汤加减；痰湿动风型：健脾燥湿、豁痰熄风，予以导痰汤加减；气血两虚型：益气养血、熄风和络，予以八珍汤加减；气滞血瘀型：益气活血、化痰熄风，予以通窍活血汤加减。[28]洪兴将PD患者辨证分为4型予以治疗：痰热动风型：导痰汤加减；血瘀动风型：桃红四物汤加减；气虚血瘀型：八珍汤加减；肝肾不足型：一贯煎加减；阴阳两虚型：金匮肾气丸加减。[29]廉全荣将帕金森病辨证分型为：肝肾阴虚、血瘀风动型：育阴熄风通络，药用麦冬、白芍、首乌、天麻、钩藤等；气血两虚、血瘀风动型：益气活血、熄风活络，药用黄芪、党参、当归、白芍、天麻、钩藤、珍珠母等；脾虚痰湿型：健脾化痰、化痰熄风，药用四君子汤加钩藤、天麻等；风痰阻络型：活血宣痹、熄风化痰，药用二陈汤加天麻、钩藤、胆南星等。[30]宋秋方将本病分为8型：肝气郁滞型：治以柴胡舒肝散；痰湿壅滞型：治以导痰汤；痰热动风型：治以温胆汤；气滞血瘀型：治以复元活血汤；肝肾阴虚型：治以大定风珠；心脾两虚型：治以归脾汤；气血不足型：治以人参养荣汤；髓海亏虚型：治以龟鹿二仙胶。［31］黄俊山认为本病当分6型论治:○1肝阳化风型,方选镇肝熄风汤；○2血虚生风型，方选定镇丸；○3气虚血瘀型：方选补阳还五汤；○4气滞血瘀型，方选血府逐瘀汤；○5痰浊阻滞型，方选导痰汤；○6痰热动风型，方选催肝丸。[32]李如奎认为本病当分5型治疗：○1肝肾阴虚型，治以滋补肝肾、育阴熄风，方用大定风珠；○2气血两虚型，治以益气养血、熄风止颤，方用人参养荣汤；○3血瘀动风型，治以活血化瘀、熄风通络，方用补阳还五汤合天麻钩藤饮；痰热动风型，治以清热化痰、熄风止颤，方用导痰汤合小承气汤；○4髓海不足型，治以填精益髓、熄风止颤，方用龟鹿二仙胶合安神定志丸；○5气阴两虚型，治以益气养阴、熄风止颤，方用大补阴丸合钩藤饮。2．基本方加减治疗8 基本方是医家们在辨证论治PD的基础上，对所使用的方药进一步的升华和提炼的结果，基本方药的确立既能针对该病所特有的发病机制进行特异性的治疗，有的放矢，直达病所，若加以加减又能兼顾PD兼症的治疗。[33]汤湘江等自拟滋阴熄风汤（龟板、鹿角胶、熟地、山萸肉、山药、杜仲、白芍、天麻、珍珠母、丹参、川芎、炙甘草），气血不足型加黄芪、当归；痰热动风型加竹茹、胆星；阴阳两虚型加黄芪、熟地；血瘀动风型加蒲黄、水蛭，配合葛根素、美多巴治疗PD患者31例。治疗组为96.78%，对照组为63.33%，治疗组临床症状改善明显优于对照组。[34]徐海声等自拟止震增效汤（党参、白术、茯苓、甘草、法半夏、龟板、山楂、生地、白芍、全蝎、僵蚕、菊花），辨证加减：痰热动风加胆星、钩藤；肝风内动加珍珠母、石决明；血瘀动风加桃仁、红花；肝肾阴虚加枸杞、山茱萸；气血亏虚加当归、黄芪；阴阳两虚加附子、肉桂。联合美多巴，治疗19例PD患者，结果总有效率91.7%。[35]蒋显成采用基本方（何首乌、熟地、生地、玄参、丹参、赤白芍、天麻、钩藤、生龙牡、白蒺藜），联合美多巴、安坦，随证加减治疗15例PD患者，痰热加全瓜蒌、胆南星；眠差梦多加酸枣仁、夜交藤；口苦心烦加黄芩、栀子；血瘀明显加水蛭、地龙；脾虚加茯苓、白术；腰膝酸软加杜仲、续断、桑寄生。结果总有效率治疗组93.32%，对照组为83.33%。滋补肝肾、活血熄风中药配合西药治疗PD疗效显著，减轻西药的副作用。[36]周义先等采用基本方（当归、丹参、枸杞子、黄精、厚朴、天麻、何首乌、杜仲、山药、僵蚕、龟板、磁石），随证加减：气虚加黄芪；血虚加阿胶；血瘀加水蛭、红花、桃仁；震颤加地龙、全蝎；肢体僵硬加蜈蚣、鸡血藤；眠差加酸枣仁、夜交藤；联合美多巴、安坦、金刚烷胺治疗30例PD患者，总有效率为87%。[37]张金培自拟除颤汤（全蝎、僵蚕、地龙、蜈蚣、钩藤、天麻、蝉衣、枸杞、当归、白芍、川芎、红花）随证加减：肝肾阴虚加生地、熟地、何首乌；气血两虚加当归、黄芪、党参；痰热生风加郁金、胆南星、石菖蒲、竹茹，联合美多芭治疗34例PD患者，总有效率为94.12%。3．专方专药治疗专方专药的出现是现代中药药理学研究成果与中医药传统理论结合的产物，随着9 对PD发病机制的深入研究和中药药理学的不断进步，专方专药在近十年来大量涌现，因其疗效可靠、安全、可控、服用方便，逐渐被广大患者和临床医生接受，已占据治疗PD的主导地位。学者们多从滋补肝肾、育阴熄风、养血益气、化痰活血、通络祛瘀等方面立法遣药治疗该病。[24]袁灿兴等以滋补肝肾、通络解毒法组方（天麻、钩藤、熟地黄、枸杞子、桑寄生、丹参、莪术、僵蚕、全蝎、蜈蚣、白芍、生南星等）治疗30例帕金森病患者，结果总有效率达80%，Webster评分和Hoehn-Yahr均有显著改善，患者的临床症状也得到不同程度的改善，且未见一例不良反应。[38]王文同等采用滋阴熄风活血汤（熟地、山茱萸、白芍、天麻、川芎等）配合美多巴治疗20例PD患者，结果显示：治疗前后组内差异有显著意义，表明滋阴熄风活血汤治疗PD疗效显著。[39]连新福等采用以连梅汤为基础方加减而成的帕病1号方（乌梅、山茱萸、当归、白芍、熟地、葛根、川芎、石菖蒲、黄连、炙甘草）加美多巴治疗21例强直少动型PD患者，结果显示：治疗组总进步率95.24%、对照组为89.47%，与对照组相比，差异有显著意义。[40]杨明会等用补肾活血颗粒（山茱萸、何首乌、当归等）配合西药治疗55例PD患者，结果显示：治疗组治疗后降低患者UPDRS评分，缩短患者起立时间及改善患者肌张力的效果明显，与安慰剂组相比差异显著。[41]马云枝等采用自拟熄风定颤丸（制何首乌、龟板、天麻、僵蚕、石菖蒲、川芎、白芍等）配合美多巴治疗30例PD患者，结果显示：总有效率治疗组90.0%，对照组为63.3%；治疗组治疗第8周、第12周UPDRS评分明显下降，较治疗前差异有显著意义（P<0.01）；治疗后治疗组中医症状积分值均有改善，较治疗前差异有显著意义（P<0.01）。[42]王震宇以龟羚帕安丸（龟板胶、羚羊角、全蝎、威灵仙、厚朴）联合美多巴治疗38例PD，治疗组总有效率为86.84%，对照组为63.16%；治疗组副作用的发生率明显低于对照组。提示龟羚帕安丸可明显减轻毒副作用。4．中西医结合治疗近年来涌现出的大量的中西医结合治疗PD的临床实验结果显示：中西医结合具有提高临床疗效，巩固和强化西药治疗PD的效果，延缓病程进展，减少西药用量和10 拮抗不良反应的优势，并能有效缓解非运动症状，从而提高患者生存质量。[43]江慧玲等采用随机方法将60例PD患者分为治疗组和对照组，对照组48例，给予西药左旋多巴治疗；治疗组加服中药汤剂（当归、丹参、枸杞、黄精、厚朴、天麻、何首乌、杜仲、山药、僵蚕、龟板、磁石）。结果治疗组总有效率85%，对照组总有效率71%。[44]窦永起等用补肾活血中药（何首乌、山萸肉、肉苁蓉、枸杞、丹参、石菖蒲、蜈蚣、远志）联合美多巴治疗54例PD。12周后治疗组总有效率85%,对照组为70%，治疗组西药用量明显低于对照组。[45]王慧新等自拟止颤汤（知母、白芍、钩藤、黄芪、丹参、升麻、大黄）联合美多巴，治疗气血亏虚、肝肾亏虚型的30例PD患者，结果治疗组显效7例，有效23例；对照组显效16例，有效14例。[46]常学辉等将60例PD患者随机分为2组，对照组30例给予美多芭口服；治疗组在对照组的基础上给予龟羚帕安丸（龟板胶、羚羊角、全蝎、威灵仙、厚朴），总有效率为治疗组为70%，对照组为40%；治疗后治疗组UPDRS评分明显低于对照组。[47]朱旭莹等将65例帕金森病患者随机分为2组,对照组31例,给予西药基础治疗；治疗组在对照组的基础上服用定振汤（天麻、秦艽、全蝎、熟地、生地、当归、川芎、白芍、防风、荆芥、白术、黄芪、威灵仙、麻仁、肉苁蓉、煅龙牡），结果治疗组UPDRS评分改善情况明显优于对照组，治疗组自主神经功能障碍的发生率显著低于对照组。[48]杨丽静等对48例证属肝肾不足、气血亏虚的PD患者，在美多巴治疗的基础上口服自拟中药抗震宁（天麻、白芍、龟板、炙甘草、黄芪、厚朴、云苓、川芎、鸡血藤、当归），结果治疗组治疗前后UPDRS评分差明显高于对照组，美多巴用量治疗组明显低于对照组；治疗组非运动症状发生率亦明显低于对照组。[49]赵虹等用补肾养肝方药（肉苁蓉、熟地、山茱萸、当归、天门冬、白芍等）联合美多巴治疗59例肝肾阴虚型的PD患者,结果发现治疗组治疗后在UPDRS评分、中医主、次症状积分、多巴胺用量方面与对照组治疗后相比均有显著改善，提示补肾养肝方药与西药联用能明显延缓病程进展，改善患者临床症状，减少西药用量。综观古今文献，可发现历代医家对本病的认识经历了一个逐步深化、全面的过程。《内经》对肝风、震颤等病证的论述虽然病机较单一，对该病复杂性的认识尚不够，但仍奠定了后世医家论治本病的理论基础。隋朝巢元方《诸病源候论》首创了“筋挛11 不得屈伸者，是筋急挛缩，不得伸也。筋得风热则刚纵。得风冷则挛急”“四肢拘挛不得屈伸候，此由体虚腠理开，风邪在于筋故也”的病机学说，认为颤振之风属外风。唐宋以后，尤其是金元时期，众多医家多以“内风”立论。明清以后，认为风、火、痰、瘀为主要病理因素，脏腑涉及肝、脾、肾等脏，主要以肝为主。颤证的基本病机为肝肾亏虚、气血亏耗、筋骨衰惫、风阳内乱，复加顽痰恶血攻伐机体，属本虚标实、虚实夹杂之证，实乃风火痰瘀，虚乃肝肾脾精血亏虚。至此，古代医家对本病的认识已渐趋完备。现代医家在创造性的继承古代医家观点的基础上，结合现代医学理论和临证经验，对帕金森病的病因病机有了更加深入的认识，观点上较古代医家更加趋于完善，大致上可以归纳为以下四种观点:1.从肝肾立说；2.从气血立说；3.从脾胃立说；4.从内风、火、痰、瘀立说；此四种观点代表了大多数现代医家的观点。综合当代众多医家观点，认为PD多因年老体虚、情志过及、饮食不节、劳逸失当、外感毒邪等因素，导致阴精气血亏虚，筋脉失濡，脑髓空乏，或痰饮、瘀血壅阻经脉，气血运行不畅，筋脉、清窍失养，或热甚动风，扰动经脉、清窍，而出现肢体拘急颤动、运动迟缓等症。基本病机为肝肾亏虚，筋脉、脑髓失充。其病在筋脉、脑髓，与肝肾脾等脏密切相关。总体上属于本虚标实之证,本虚为气血阴阳亏虚,其中又以肝肾精血亏虚为主；标实为内风、火、痰、瘀为患，标本之间密切联系，风、火、痰、瘀因虚而生，诸邪又可进一步耗伤阴精气血，形成恶性循环，病情由此进行性加重。治疗上大抵从本虚标实着手，滋补肝肾、育阴养血、健脾益气、调理阴阳以固本，化痰活血、通络祛瘀、熄风止痉以治标。在临床疗效方面，现代中医治疗PD取得了较为肯定的效果，展现出独特的疗效优势，主要表现为：辨证论治是中医的精髓，中医药治疗PD可以灵活辨证，随证加减，对于因服用西药出现的种种副作用如呕吐、早搏、心动过速、房颤等病变，中医可以灵活的从“呕吐”“心悸”加以辨治，并可根据患者具体情况对临床所用药物做出灵活调整，一人一方，有较强的个体针对性，从而将辨病与辨证有机的结合，而不是拘泥于固定的治疗；“治未病”思想是中医的特色，对于PD的并发症如痴呆、抑郁、焦虑、睡眠障碍等非运动症状能早期干预，做到未病先防,既病防变；整体观念是中医的一大优势，与西药配合应用，不但能明显改善患者运动症状，延缓病程进展，推迟疗效减退、开-关现象的到来，减少西药用量，拮抗不良反应，达到增效减毒的作用，而且对于西药疗效较差的非运动症状如：抑郁、焦虑、睡眠紊乱、血压偏低、多汗、疼痛等疗效显著,明显提高患者的生命质量；中药治疗PD在药理学12 上具有多靶点、多途径、多层次的优势，中药具有毒副作用小和适用人群广的特点，并且中药含有多种化学组分，能够针对疾病的多个靶点，通过调节机体整体状况起作用，在治疗发病因素及发病机制复杂的帕金森病方面，优势独特，相关研究已表明中药有可能从根本上扭转PD的自然进程；中药药性平和，副反应相对较低，适合长期服用，有助于增强患者的服药依从性。尽管中医药治疗PD具有一定的优势,但存在的问题是不容忽视的:辨证是治疗的前提,辨证的合理与否直接关系到临床治疗PD疗效的优劣。但是在PD的临床辨证上存在着分型繁多，随意性大的问题，一定程度上制约了中医药治疗PD疗效的进一步提高；临床上治疗PD的中药多达百余种，但是使用频率较高的药物不过十余种，且在寻找治疗该病的特效药物方面迄今为止进展不大。近年来不少医家为探索治疗PD特效药物运用了现代数据挖掘方法对临床的所使用的药物进行了研究分析,但统观其研究方法还只停留在频数统计分析水平,在探索临床用药规律方面尚有不足；临床科研设计、诊断标准、疗效判定标准不规范、不统一，存在着很大的随意性。临床科研缺乏随机、双盲对照的大样本循证医学证据，可信度低，可重复性差，使中医药的疗效难以获得广泛的肯定；对于疗效判定标准有医家采用Webster评分法，有医家采用UPDRS评分法，还有的医家自拟疗效评定标准，虽报道均取得了不错的临床效果，但不便于对诸医家所用方药进行横向比较，以确定方药疗效的优劣，从而为后续的临床研究提供指导；中药起效较慢，对早期患者的临床症状改善明显，但是对晚期患者很难控制症状，因此中西医结合治疗帕金森病是目前的合理选择，但是中西医结合治疗还只停留在中西药物联合运用上，尚未完全体现出中西医结合思想。因此为进一步发挥中药治疗PD的优势，今后需要做的工作有：在深入探索PD病机转变规律的基础上，建立统一的辨证分型标准和疗效判定标准；按照循证医学要求，严格规范临床科研设计，开展大样本、多中心的临床研究，提高科研结果的可信度、可重复性，为中医药治疗帕金森病提供确凿的证据；采用现代统计分析方法加强文献整理研究，寻找切入点，拓宽临床研究思路，深入挖掘中医药宝库，筛选出高效方药，并对其进行实验研究，论证疗效及作用机理，研制出疗效确切、可控的成药，以便于造福广大的帕金森病患者；严格规范中西药合用标准，参考国际上治疗帕金森病的用药规范，建立我国中西药合用规范，确保临床用药有标准可循；在研发专方专药的基础上，加强剂型改革，研发携带方便、服用便捷、疗效可控的新剂型，如免煎13 颗粒、胶囊、丸等剂型，增强患者的服药信心，拓宽药物适用人群。三、现代医学对帕金森病的认识帕金森病又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态障碍为主要特征。于1817年由英国医生JamesParkinson首先系统描述。其主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死，黑质纹状体通路多巴胺含量下降和病人脑内Lewy小体的形成，而导致纹状体乙酰胆碱[50]与DA的功能失去平衡而发病。我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群患病率为1.7%。估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森[51]病患者人数200万。（一）发病病因目前，PD确切的病因至今尚未明确，所知的可能的发病原因大致可分为内因和外因两方面。遗传因素是发病的内因，环境及毒素是发病的外因。内外因相互作用可能是PD发病的重要因素。1．遗传因素帕金森病绝大多数为散发性病例，大约只有10%的病人有家族史，家族性的帕金森病虽少见，但却为帕金森病遗传因素的研究提供了机会和条件。研究提示，遗传因素至少在某些PD病例中具有比较重要的作用。有学者报道了七对双胞胎中，不仅PD的所有双胞胎再摄取美多巴异常，而且临床正常的所有异性双胞胎再摄取也异常。PD[52]在临床存在明显的异质性的事实提示PD病因和遗传的异质性。不同个体对PD的易感性可不相同，既遗传易感性，不同个体接触相同的一种或多种环境毒素后，其结果也不一致，提示可能存在着一种“个体选择性”。Barbeau等对涉及体内一种或多种P450肝细胞色素羟化异喹胍的功能进行了研究，发现大多数羟化作用缺陷的基因携带者为[53]PD患者。新近进行的一系列病例研究显示PD亲属患PD的发病率较高，估计其一级[54]亲属患PD的相对危险度为对照组的2-3倍。但是对于大多数的散发病例，PD的发病基因仍未明确。因此，PD易患性的相关基因仍有待明确。2．环境因素环境因素的提出是因为自然界中存在的类似于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）的物质而引起的。环境因素既包括作为发病个体的患者所面对的宏观生存环境，如存在于自然界的水、空气、污染物等；同时也包括作为直接发病载体细胞14 所生存的微观环境，主要包括：（1）体液环境：主要指溶解在脑脊液、血液的外源性毒性物质和患者自身的内源性物质；（2）细胞环境：主要是指与多巴胺能神经元相邻的其他类型的细胞，如胶质细胞等，这些细胞在一定条件的作用下，可以通过释放细胞因子或内源性递质调控多巴胺能神经元的损伤。其中与PD发生关系最密切的环境[55]毒素是1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）。MPTP是一种毒素原，本身并没有毒性，在脑内经MAO作用转变为1-甲基-4-苯基吡啶阳离子，后者被多巴胺转运体选择性的摄入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体内呼吸链活性，使三磷酸腺苷生成减少，并且促进氧自由基的生成和氧化应激反应，导致多巴胺能神经元变性坏[56]+死。与MPP结构相似的百草枯、鱼藤酮等吡啶类物质，均具有与MPTP相似的嗜[57]神经毒性作用。其他与PD有关的环境因素为兴奋性毒素、锰尘、一氧化碳等。（二）发病机制1．氧化应激大量研究已证实氧化应激和活性氧的毒性损伤作用是DA能神经元变性的主要原因。在DA的正常代谢过程中就伴有过氧化氢的生成，PD病人残存的DA能神经元中，因代偿作用，DA的合成、代谢和更新速率都加快，故会生成更多的过氧化氢，进一步耗尽了还原型谷胱甘肽。大量的自由基可破坏核酸、使酶失活、蛋白质功能丧失，导致ATP生成减少，进一步加速了DA能神经元的死亡。中脑黑质部位因具有较高的氧化代谢率、富含高密度的不饱和脂肪酸，故该部位特别易受自由基的损伤，而且该[58]部位铁水平特别高，过高的铁结合神经黑色素可导致过多的自由基生成。目前多数学者认为氧化应激可能是环境毒素诱发PD的启动因素，同时在其他因素的参与下不断加强，导致恶性循环，最终造成神经元进行性变性死亡。2．兴奋性神经毒性作用兴奋性神经毒性作用可能参与PD的发病机制。兴奋性氨基酸（EAA）包括谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp），如果释放过多或灭活机制受损将对神经细胞产生过强[59]的神经兴奋性毒性作用。体内有三种类型的EAA受体，即NMDA受体、AMPA受体和KA受体；其中NMDA受体介导的兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。生理情况下，纹状体神经元活动通过黑质DA能神经元抑制和大脑皮层谷氨酸能神经元兴奋相互制约来完成；在PD由于黑质纹状体DA能神经元缺失造成Glu能神经元的兴奋性活动增强。NMDA受体的激活导致钙离子内流，激活钙依赖性的蛋白酶，损伤DNA，15 [60]使细胞变性坏死。另一种可能是通过增加一氧化氮合酶（NOS）合成，导致NO产生增加，损伤线粒体呼吸链复合物I。而线粒体功能损伤导致生理浓度的Glu介导钙离子内流，间接的产生兴奋性神经毒性，损伤神经细胞。3．线粒体功能缺陷线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位，呼吸链中任何部位受到抑制都会[61]使自由基产生增多。研究发现环境毒素MPTP、四氢喹琳（TIQ）化合物等均会导致PD患者黑质特异的线粒体酶复合体I缺陷，致使自由基增多，线粒体膜脂质过氧化，损伤mtDNA，加重线粒体功能障碍；增多的自由基可以漏出线粒体，损伤细胞的蛋白质、脂肪、DNA，最终导致ATP耗竭和神经元变性死亡。4．免疫异常近年来，许多研究结果支持了Abramsky等提出的免疫学异常与PD发病机制相关的观点。Mcrae-Degueurce等报道，PD病人的脑脊液中存在抗DA能神经元抗体。相关研究提示，免疫学机制尤其是体液免疫在PD黑质细胞损伤过程中可能起着一定的作用。亦有研究证实，许多细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、上皮细胞生长因子等改变亦可能与PD发病相关。5．细胞凋亡研究认为，PD的发病与细胞凋亡有一定关系。PD细胞的凋亡是由多种因素诱发的，如自由基的作用；神经递质与神经毒素；神经营养因子受体。越来越多的证据表[62]明，内源性线粒体凋亡途径在细胞各种凋亡过程中发挥中枢及放大作用Kroemer[63]等发现不同的凋亡最后都集中到一个共同的启动点：线粒体膜通透性转换孔开放,线粒体钙离子超载、ROS增多、ATP合成能力下降可以诱导PTP开放，使线粒体基质和胞浆内离子得以平衡流动，从而致使线粒体跨膜电位下降甚至耗散或崩溃，如果跨[64]膜电位崩溃，细胞即进入了不可逆的凋亡过程。总之PD的发病机制十分复杂，迄今为止仍然无法寻求到一种可以全面阐明其发病机制的学说，多数研究者认为，帕金森病是在遗传因素和和环境因素共同作用下启动了氧化应激.线粒体功能障碍.免疫异常等，从而导致多巴胺能神经元渐进性不断死亡变性，最终导致PD的发生。（三）治疗帕金森病的治疗原则是：综合治疗、药物为主、改善症状、延缓病程、提高生活16 [51]质量。1．药物治疗目前在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最有效。在药物治疗时要注意的是：○1掌握好用药时机，早期无需治疗；○2坚持“细水长流，不求全效”的用药原则。○3坚持“low”和“slow”的原则；○4强调个体化治疗。（1）抗胆碱类药物：治疗震颤、强直疗效较好，对运动迟缓则较差，适用于年龄较轻震颤突出的患者。常用药如苯海索，丙环定等。其作用机制为抑制乙酰胆碱，相对提高多巴胺，平衡脑内此两种神经递质而发挥治疗作用，特别是对有震颤和流涎的患者较为适用。效果不如左旋多巴和多巴胺激动剂，可用作辅助治疗。不良反应包括口干、便秘、尿储留和使青光眼加重，中枢神经系统表现为记忆力减退、思维混乱[65]和幻觉，在老年人中特别严重。（2）左旋多巴类药物：包括左旋多巴和复方多巴,目前复方左旋多巴是公认直接的补充外源性多巴，控制帕金森病临床最佳的药物，是至今控制PD最有效的药物。通过补充黑质-纹状体内DA的不足而减轻症状，是一种替代疗法，其中多巴类药物美多巴更是是被誉为治疗PD的金标准。左旋多巴对改善PD运动症状，提高生活质量的效果是明显的，但它对多巴胺能神经元的作用，对PD进程的影响，至今仍未明确，此类药物治疗PD的蜜月期一般只有五年，长期服药后表现为疗效减低，引起种种严重副反应，具体表现为:○1中枢性副作用：出现较晚，多在大剂量应用左旋巴制剂治疗后，如开关现象剂末现象睡眠障碍及焦虑等精神症状。○2周围性副作用：出现较早，多表现在消化道不适症状，如恶心呕吐纳差；心血管症状表现为高血压心率失常体位性低血压。○3尽管左旋多巴和多巴胺在疾病早期能有效地改善症状，但有研究却认为它不能延缓帕金森病的病程，有学者甚至认为外源补充的多巴胺会对残存的多巴胺能神经元产生毒性作用，一定条件下可诱发多巴胺能神经元凋亡，导致[66]PD的发生和病情的加重。○4虽然尚无充分证据表明左旋多巴具有神经毒作用，但[67]临床经验表明大剂量的左旋多巴制剂能使病情明显恶化。左旋多巴治疗帕金森的潜在长期疗效尚不确定。（3）多巴胺受体激动剂：DA受体激动剂可以激动多巴胺受体改善PD症状，是目前公认的治疗PD的有效药物。其疗效可能不及左旋多巴类制剂，但能推迟左旋多巴类制剂的应用，并具有神经保护作用，在临床上仍具有重要而独特的地位。许多研17 究证明，早期使用可以阻滞或延缓因左旋多巴类制剂治疗带来的运动波动症状，因而[68]其已被广泛的应用于PD早期治疗。多巴胺受体激动剂在我国主要有溴隐亭、协良行、吡贝地尔缓释剂。多巴胺受体激动剂常见的副作用包括认知功能障碍、睡眠障碍、下肢水肿、恶心、嗜睡和体位性低血压。多巴胺激动剂也会引起病理性“赌博”，还有[69]引起脱发的报道。（4）DA降解酶抑制剂包括单胺氧化酶-B抑制剂（MAO-B）和儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂。MAO-B抑制剂可选择性的抑制DA降解成高香草酸增加脑内DA含量，常用的有司来吉兰，是高度选择性的MAO-B抑制剂，在PD的早期可单独应用，与左旋多巴合用可明显增强疗效，尤其适用于出现开关现象及其他运动障碍，不主张大剂量应用，不良反应是消化道症状、体位性低血压、失眠。COMT抑制剂能抑制左旋多巴外周代谢维持稳定的血药浓度，减少峰期异动症，增加进入脑内的DA浓度，与左旋多巴同时服用可增强疗效，主要的副作用为肝损害。（5）神经保护制剂尽管现代医学提出了对神经变性疾病提前进行神经保护性治疗，但迄今为止，仍[70]未找到一种药物能确切的保护神经元，延缓PD疾病的进展。目前尚没有以神经保护作用获得临床适应症许可的药物上市，且其疗效也未得到全球公认。大多数药物的[71]研究只是停留在基础研究水平，缺乏循征医学的证据。其他药物如腺苷受体拮抗药、NMDA受体拮抗药、抗氧化药、铁螯合剂及选择性5-HT再摄取抑制剂、肉毒素等均有一定的治疗效果，但同时又存在明显的不良反应。治疗PD药物一系列副反应的出现限制了其在临床的应用,给临床上治PD带来了不少困难。总之，药物治疗不能阻止病情进展，只能缓解症状，需要终生服药。2．手术治疗手术疗法主要有神经核损毁术和DBS，早期药物治疗显效而长期治疗效果明显减退、同时出现异动症者可考虑手术。但是手术仅能改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗；手术对肢体震颤和肌强直疗效较好，而对躯体性中轴症状和姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。3．细胞移植治疗及基因治疗胚胎中脑组织移植到患者纹状体的治疗可以改善临床症状，但存在的问题有供18 体来源有限、远期疗效不肯定、免疫排斥和成瘤性等。人视网膜色素上皮、酪氨酸羟化酶和神经营养因子基因转染治疗等是在探索中的治疗方法，目前仍处在动物实验阶段；干细胞治疗研究很多，前景令人振奋并寄予厚望，但目前尚未正式进入临床应用[72]阶段。总之，目前现代医学治疗PD尚未取得突破性进展。在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最有效，其机理是通过维持纹状体内多巴胺和乙酰胆碱两种神经递质的平衡，以改善临床症状，因此需要终生服药维持治疗。但是长期服药却面临着疗效减退、副作用及并发症增加等问题。非药物疗法如手术疗法、细胞移植治疗、干细胞治疗、基因转染治疗等，虽能不同程度的改善病情，但存在着操作复杂、适应面窄、技术不成熟、远期疗效不肯定等问题。19 第二部分证治规律研究一、研究目的、方法与统计学依据（一）研究目的1.收集并整理较完整的现代中医期刊文献中用于治疗帕金森病的方药，建立数据库，运用现代数据挖掘方法对现代中医治疗帕金森病方药进行频数分析、因子分析、聚类分析、主成份分析，以方药作为研究的切入点，按照“以方测证”原则，多角度、多层次推论现代医家对帕金森病病因病机、治则治法的总体认识，客观、准确、直接地反映本病现代中医证治规律特点。2．通过对比分析数据挖掘研究结果，结合中医药理论、临床实际和文献研究结果，探索帕金森病的发病机制和基本的治法及基本用药，期望能为今后的临床和科研提供较为明确的辨证思路及用药参考。（二）研究方法采用频数分析、因子分析、R型聚类分析、主成份分析等数据挖掘方法，对数据进行统计学分析，然后结合历代对帕金森病的认识，运用中医理论对结果进行研究分析。（三）统计学依据1．频数分析通过频数分析，对各类药物的使用频次进行比较，初步认识不同药物的使用情况，可以发现高频药物，将其作为进一步进行数据挖掘的基础。对所有药物的功效、四气、五味、归经进行频率分析，从药性理论的角度探讨用药特点，推论帕金森病粗略的证治规律。2．因子分析亦称因素分析，是一种通过对不同变量的相关性分析，将变量的数量加以综合分类简化，以较小的变量来代替原来变量中所含的信息，从而帮助研究者分析影响变量的主要潜在因素的方法。本研究通过对治疗帕金森病高频用药的因子分析，一方面可以了解现代医家对本病病因病机、治则治法的总体认识，另一方面通过因子分析结果可得出PD复杂的病机变化，为帕金森病的证治规律研究提供科客观、科学的依据。3．R型聚类分析20 聚类分析是一种探索性的统计分析方法，是在没有先验知识的情况下对数据资料进行分类，其实质就是按照资料的内在相似将数据分为若干个类别，以使得类别内数据差异尽可能小，类别间的差异尽可能大。按分类的目的可分为R型聚类和Q型聚类。该方法适用于对事物类别的面貌不清楚，甚至连事前类别数都不确定的情况。本研究首先尝试同时考虑药物的性味、归经、功效对高频药物进行聚类分析，可得到由配伍关系密切的药物组成的聚类方，其虽不是一个现成的治疗帕金森病的方剂，却是在治疗上有密切关系的药物组合体，对临床用药及药理学研究具有一定的参考价值；其次分别以所有药物的性味和归经作为变量进行聚类，可得到治疗PD药物的性味、归经特点。4．主成份分析通过将彼此相关的一组指标变量转换成一组新的彼此独立指标变量，就可以通过其中几个较少的指标变量，达到综合反映原来多个指标变量包含的主要信息。将其用于方药研究，可以简化复杂的药物组合，从而可以用较少的药物组合，反映原来多药物组合所包含的配伍规律。本研究对高频药物进行主成份分析，以探寻在治疗特定证型中具有主要治疗作用的药物组合及所体现出的主要治法。二、研究对象及范围（一）文献检索检索词：帕金森病or颤证and中医or中西结合治疗。检索年限：1995-2011。检索数据库：中国知网学术文献总库、重庆维普中文期刊数据库、北京万方中文期刊数据库。检索结果：共有文献322篇。1.文献选择（1）纳入标准①文献阐述疾病须同时符合中医“颤证”的诊断标准及西医“帕金森病”的诊断标准；②不同的临床实验采用同一方药，采取“就新原则”，只取实验日期最新者。③一稿多投或重复发表的文献只取一篇。④采用纯中药或中西药联合治疗并有10例以上临床病例数报道的帕金森病研究文献，不包括中药联合针灸或其他方法的研究文献。⑤疗效判定标准：符合公认的疗效判定标准，临床有效率>80%。21 （2）排除标准①关于帕金森病并发症的文献；继发性帕金森病综合征文献；个案报道文献；针灸、推拿等非中药治疗的文献；动物实验研究、理论探讨、综述类文献。②不符合以上纳入标准的文献。（二）方药选取标准：1．凡采用内服中药汤剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、免煎剂治疗的均入选。2．药物组成及用量须载写完整明确，否则予以排除。3．采用基本方及专方专药治疗的，只记录基本的药物组成，随证加减的方药不予录入。4．采用辨证治疗的，只记录治疗主证的药物，治疗兼证的药物不予录入。（三）检索结果:检索出现代文献322篇，符合纳入标准的文献为110篇，共得方剂132个，涉及药物153味，符合方药纳入标准的共131味中药。三、数据规范化药物规范：按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》(第七版)并参考《中华本草》、《中药大辞典》，进行下列规范：（一）规范药物名称，如将茅术、苍术统一规范为苍术；龙齿、龙骨统一规范为龙骨；（二）规范药物的四气、五味、归经。（三）规范药物功效。参考王耘等人在《面向数据挖掘中药药性与功效数据库的[73]建立》一文中对功效进行整理、拆分与合并的结果。通过对高频药物的功效认定，共规范为60个功效术语。四、数据预处理数据预处理就是将方药的文本信息，分解、转化成计算机能够接受的数据单元，使之规范、准确和有序，从而有助于数据的正确表达和合理组织，这是数据挖掘的先决条件。根据数据挖掘对数据的要求，应用丁维等《基于中药药性和功效对清热解毒[74][75]类药的聚类分析》和张天嵩等《治疗肺纤维化中药复方用药规律的数据挖掘》所采用的量化化标准对方药的原始文本信息进行数据转化。22 五、建立EXCEL数据库共建立药物分布数据库；基于性味、归经、功效的高频药物的聚类、因子、主成份分析数据库；全部药物归经聚类分析数据库；全部药物四气聚类分析数据库；全部药物五味聚类分析数据库。共5个数据库。六、统计软件在Windows7平台上,采用Excel2010对药物出现频次、功效、四气、五味、归经分别进行频数分析。采用国际公认的权威分析软件SPSS19.0对高频药物进行聚类分析、主成份分析、因子分析；对全部药物的性味、归经进行聚类分析；七、技术路线（见图1）（一）双人手工同时检索合格文献中符合录入标准的方药，利用Excel2010记录药名及出现的次数。检索完成后，交叉核对结果，不一致处，复查文献，协商讨论解决。同时计算频次、累积频次、频率和累积频率。（二）根据检索结果，对全部药物的药类、归经、性味进行频数分统计。（三）对挖掘出的高频药物进行同时基于功效、性味、归经的聚类、因子、主成份分析。（四）对全部药物的性味、归经进行聚类分析。（五）最后得出对帕金森病证治规律及用药规律的整体认识。（六）得出结论。23 图1技术路线全部现代医家治疗PD的中药药类药物四气归经五味性味归经聚类频数频数分析分析分析筛选高频药物因子、聚类、主成份分析PD的证治规律及用药规律得出结论八、研究结果（一）频数分析1.药类分析24 表1药物功效频数分布表药类频数累积频数频率累积频率补益42142134.1%34.1%平肝25067120.3%54.4%活血18785815.2%69.6%清热839416.7%76.3%收涩459863.6%80.0%化痰4010263.2%83.2%解表3810643.1%86.3%祛风湿3711013.0%89.3%安神3611372.9%92.2%开窍2511622.0%94.2%利水湿2011821.6%95.9%化湿1311951.1%96.9%理气1212071.0%97.9%消食912160.7%98.6%泻下912250.7%99.4%温里712320.6%99.9%止血112330.1%100.0%注：表中所列药物类别，依据第七版《中药学》教材分类，同时参考《中华本草》，并对其名称适当加以简化。共涉及中药130味，平均使用频次为9.5次，使用频次在均值以上的药物共41味中药，为本研究的高频药物。葛根虽属解表药，但临床医家多取其升阳活血、解痉止痛之效治疗PD，故将其归为活血类。本研究认定使用频次在均值以上者为高频药物。图2药物功效频数分布图25 表2补益药构成类别频数分布表药类频数累积频数频率累积频率补血18818845%45%补气10929726%71%补阴8338020%90%补阳4042010%100%图3补益药构成类别频数分布图从表1、图2中可以看出，治疗帕金森病应用频率较高的药类分别是：补益药、平肝药、活血药、清热药、解表药、收涩药、化痰药。其中补益药的位居使用频率的首位，占用药总数的34.1%;平肝药位居第二位，占用药总数的20.3%；活血药位居第三位，占用药总数的15.2%；清热药位居第四位，占用药总数的6.7%；收涩药位居第五位，占用药总数的3.6%；化痰药位居第六位，占用药总数的3.2%。前六类药使用累积频率为83.2%，此六类药基本反映了现代医家们对帕金森病的认识。补益药、平肝药、活血药累积的使用频率为69.6%，说明学者们认为帕金森病的发病主要与气血不足、肝阳内动、气滞血瘀有关，其中补益药的使用频率高达34.1%，说明正气不足与帕金森病的发病关系密切。从表2、图3看出现代医家在应用补益药是侧重于补血、补气、补阴，三者的累积频率高达90%，占有绝对优势，提示该病的病因病机与气血亏虚、阴精不足有关。清热药的使用频率为6.7%，位居第四位，提示该病的发生与热邪有关。收涩药的使用频率为3.6%，位居第五位，提示该病存在精血亏耗的病机。化痰药的使用频率为3.2%，位居第六位，提示痰湿之邪参与了本病的发生。现代医家治疗帕金森病使用的高频中药（使用频次在9.5以上）依次为：补益药：白芍、当归、甘草、熟地、龟板、何首乌、黄芪、枸杞子、白术、山药、肉苁蓉、杜仲、党参；26 平肝药：天麻、僵蚕、全蝎、钩藤、牡蛎、地龙、蜈蚣、珍珠母；活血药：川芎、丹参、葛根、红花、鸡血藤、桃仁、水蛭；清热药：生地、赤芍、玄参；收涩药：山茱萸、五味子；化痰药：胆南星、竹茹、半夏；祛风湿；木瓜；安神药：龙骨；开窍药：石菖蒲；利水湿：茯苓；化湿药：厚朴；若不按药物分类，依据出现频次降序排列，药物依次为：白芍、天麻、当归、川芎、僵蚕、全蝎、甘草、熟地、丹参、钩藤、龟板、何首乌、黄芪、山茱萸、石菖蒲、枸杞子、生地、葛根、牡蛎、地龙、红花、蜈蚣、白术、鸡血藤、胆南星、龙骨、木瓜、山药、桃仁、赤芍、珍珠母、肉苁蓉、竹茹、杜仲、党参、半夏、水蛭、茯苓、厚朴、五味子、玄参。2.四性分析表3四性频数分布表四性频数累积频数频率累积频率温43843836%36%寒36580330%65%平346114928%93%凉7712266%99%热712331%100%27 图4四性频数分布图从表3、图4中看出医家们在药性选择上高度集中于温、寒、平三性，累积频率达93%。分析：（1）温性药居首位，应用频率为36%温性药具有温经散寒、暖肝散结、补火助阳、温阳利水、温经通络的作用，《本经》谓：“疗寒以热药、疗热以寒药”，提示痰饮、水湿等阴寒病邪参与了该病的发生，血得寒则凝、得热则行，使用温性药物可以温阳化气、行气活血、利水化湿，从而阳气得复、水湿得化、血运畅通，使机体尽量恢复到理想的阴平阳秘的的生理状态。具有温性的高频药物有：当归、熟地、首乌、黄芪、山茱萸、白术、肉苁蓉、杜仲、蜈蚣、川芎、红花、鸡血藤、半夏、木瓜、石菖蒲、五味子、厚朴。（2）寒性药居次席，使用频率为30%寒性药具有清热泻火、凉血解毒、滋阴除蒸、清化热痰、清心开窍、凉肝熄风等作用，提示热邪、毒邪、痰热、内风与本病的发生有关。具有寒性的高频药物有：白芍、龟板、生地、牡蛎、地龙、珍珠母、丹参、赤芍、玄参、竹茹。（3）平性药居第三本研究中平性药所占比例为28%，仅次于温性药、寒性药。提示临床治疗帕金森病需用平调之法，宜用寒热偏性不明显的药物。具有平性的高频药物有：甘草、枸杞子、山药、党参、天麻、僵蚕、全蝎、桃仁、水蛭、龙骨、茯苓。3.五味分析28 表4五味频数分布表五味频数累计频数频率累积频率甘65265235%35%苦426107823%58%辛380145820%78%咸16316219%87%酸15417758%95%涩7618514%99%淡1718681%100%图5五味频数分布图通过表4和图5看出,临床治疗帕金森病的药味差异明显，甘、苦、辛所占比例最多，累积频率达78%，其中甘为35%，苦为23%，辛为20%。而咸、酸、涩、淡所占比例较少，提示临床此类药物不常用。分析：（1）甘味药位居首位《内经》中载有“甘缓、甘补、甘和”之说，《本草本要》认为甘味药能补、能和、能缓，即具有补益、和中、调和药性和缓急止痛的作用。一般来讲滋养补虚、调和药性及止痛的药物具有甘味，其中甘补是甘味药众多作用中最重要的一个功效，包括补气、补血、补阴、补阳等功效，如人参大补元气，熟地滋养精血。另外调和药性，缓和其他药物的副作用是甘味药突出的作用，如辛药走散，甘以缓之；苦寒败胃，甘以护之；香药耗气，甘以补之；峻药伤人，甘以制之，甘草、饴糖、山药即为代表。具有甘味的高频药物为：当归、甘草、熟地、龟板、首乌、黄芪、枸杞子、生地、白术、山药、肉苁蓉、29 党参、杜仲、天麻、钩藤、鸡血藤、桃仁、葛根、玄参、竹茹、龙骨、茯苓、五味子。（2）苦味药位居次席苦味药“能泄、能燥、能坚”，即具有清泄火热、泄降气逆、通泄大便、燥湿、坚阴等作用，用苦味药治疗帕金森病是取其苦泄之作用。《灵枢九针论》曰：“苦走血”，成无己认为“苦走血，血结不行者以苦攻之”，《医学入门》提到苦泄可泄其上升之火，苦味药具有行气活血化瘀、疏通经络、泄热的作用。具有苦味的高频药物为：白芍、首乌、生地、白术、丹参、鸡血藤、桃仁、水蛭、赤芍、玄参、胆南星、石菖蒲、厚朴。（3）辛味药位居第三《灵枢九针论》曰：“辛走气”，《本草本要》提到“辛者能散、能行”，即具有行气活血、发散、开窍的作用。一般来讲，行气药、活血药、解表药多具有辛味，因此辛味药多用于治疗气血阻滞之证及表证。具有辛味的高频药物有：当归、僵蚕、全蝎、蜈蚣、川芎、红花、葛根、胆南星、半夏、石菖蒲、厚朴。（4）咸、酸、涩、淡药物所占比例较少咸，能软、能下，有软坚散结、泻下的作用；酸、涩，能收、能涩，有收敛固涩的作用；淡，能渗、能利，有渗水利湿的作用。这与帕金森病基本病机不相符，故应用较少。总之，现代医家在长期的临床实践中，重用甘味药以补益五脏六腑，养血滋阴益气，配以苦味药与辛味药活血行气、化瘀通络、调理气机、通畅血脉。由此也反映出帕金森病具有精血亏虚、气血不足、气滞血瘀、经脉受阻的病机特点。4.归经分析30 表5归经频数分布表归经频数累计频数频率累计频率肝85085029.4%29%肾399124913.8%43%脾386163513.4%57%心357199212.4%69%胃26922619.3%78%肺26325249.1%87%心包11226363.9%91%胆11127473.8%95%大肠7928262.7%98%膀胱4628721.6%99%小肠1128830.4%100%三焦628890.2%100%图6归经频数分布图由表5和图6可知，临床治疗帕金森病的药物涉及了全身各个脏腑，但在各脏腑的分布上差异显著。归肝经的药物位居首位（29.4%），其次是肾经（13.8%）、脾经（13.4%）、心经（12.4%）、胃经（9.3%），肺经（9.1%），五者的累积频率为87%。由此可推知：（1）本病的发生发展与五脏六腑均有关。（2）本病的发生与肝、肾、脾三脏密切相关，同时心、胃、肺在该病的发病机制中亦有着十分重要的作用。31 因此，可以得知帕金森病主要与肝、肾、脾有关，同时涉及心、胃、肺。（二）因子分析图7高频药物因子分析碎石图KMO统计量=0.626；球形检验卡方统计量=2149.856，P=0.000<0.01，适于因子分析。采用协方差矩阵进行因子分析，当提取前15个公因子时对总方差的累积贡献率达79.317%，满意，故提取15个以不同药物组成为代表的影响临床治疗帕金森病的公因子：F1熟地（0.83)何首乌（0.811）鸡血藤（0.648）F2天麻（0.780）钩藤（0.870）F3川芎（0.596）丹参（0.783）赤芍（0.709）F4黄芪（0.749）白术（0.806）茯苓（0.689）F5山茱萸（0.747）枸杞子（0.737）杜仲（0.795）F6全蝎（0.847）蜈蚣（0.800）F7生地（0.734）玄参（0.837）竹茹（0.532）F8山药（0.780）党参(0.628)五味子（0.789）F9半夏（0.851）厚朴（0.823）F10牡蛎（0.818）珍珠母（0.807）F11红花（0.686）石菖蒲（0.725）F12水蛭（0.761）F13木瓜（0.871）F14肉苁蓉（0.792）F15葛根（0.879）32 分析：F1中：熟地，补血滋阴、益精填髓，《珍珠囊》言其：“主补血气，滋肾水，益真阴。”；何首乌，滋补肝肾、润肠通便，《本草祥节》曰：“何首乌，白者入气分，赤者入血分，……，苦补肾，温补肝”；鸡血藤，活血补血、舒筋活络，《本草纲目拾遗》认为该药“大补气血，与老人妇女更为得益。”本组药物为最主要影响因子，提示帕金森病存在着气血亏虚、肝肾精血不足的病机变化。F2中：天麻，熄风止痉、平抑肝阳，《本草纲目》：“天麻，乃肝经气分之药……，天麻，乃定风草，故为治风之神药”。钩藤，息风止痉、清热平肝，《本草纲目》：“钩藤，手、足厥阴药也。足厥阴主风，手厥阴主火，惊痫眩晕，皆肝风相火之病，钩藤通心包与肝木，风静火息，则诸症自除。”本组药物提示，帕金森病存在着肝阳上亢、肝风内动的病机变化。F3中:川芎,活血行气、祛风止痛，《本草汇言》言其“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药”。丹参，活血调经、凉血消痈、清心安神，素有“一味丹参，功同四物”之说。赤芍，清热凉血、祛瘀止痛，专入肝经，善走血分，为治瘀血阻滞所致诸证之良药，《神农本草经》言其能“除血痹、破坚积”。本组药物提示，帕金森病存在着气滞血瘀、化生内热的病机变化。F4中：黄芪，补中益气，生津，养血，有“补气之长”美誉，张锡纯推黄芪“能补气，兼能生气，善治胸中大气下陷”。白术，补气健脾、燥湿利水，为健脾要药。茯苓，利水渗湿、健脾安神。本组药物提示，帕金森病存在着中气不足、气虚水停的病机变化。F5中：山茱萸，补益肝肾、收敛固涩。枸杞，滋补肝肾、养血补精，《本草经集注》言其“补益精气、强盛阴道”。杜仲，善补肝肾而强筋骨。本组药物提示，帕金森病存在着肝肾亏虚的病机变化。F6中：全蝎，祛风止痉、通络止痛，为治风要药。《本草从新》谓其“治诸风掉眩、惊痫抽掣、口眼㖞斜……厥阴风木之病”。蜈蚣，息风止痉、通络止痛。本组药物提示，帕金森病存在着肝风内动的病机变化，结果同F2。F7中：生地，清热凉血、养阴生津，《药类法象》言其“凉血，补血，补肾水真阴不足”。玄参，清热凉血、滋阴解毒。竹茹，清化热痰、清胃止呕。本组药物提示，帕金森病存在着瘀热内生，耗伤阴精的病机变化。33 F8中：山药，平补气阴，《本草正》：“山药能健脾补虚、滋精固肾，治诸虚百损，疗五劳七伤”。党参，补中益气，生津，养血。五味子，敛肺滋肾、生津敛汗，《本草备要》言其“专收敛肺气而滋肾水，益气生津，补虚明目，强阴涩精”。本组药物提示，帕金森病存在着气阴亏虚的病机变化。F9中：半夏，长于燥湿而化痰浊，温脏腑而化寒痰，为治寒痰、湿痰的要药。厚朴，燥湿、行气、消积、除满。本组药物提示，帕金森病存在着痰湿内阻的病机变化。F10中：牡蛎，善平肝潜阳。珍珠母，平肝潜阳、清肝明目。本组药物提示，帕金森病存在着肝阳上亢、肝风内动的病机变化，结果同F2。F11中：红花，善活血通络，祛瘀止痛。石菖蒲，豁痰开窍、理气活血。本组药物提示，帕金森病存在着痰瘀互结的病机变化。F12中：水蛭，功能破血逐瘀，散积消癥。本组药物提示，帕金森病存在着瘀血阻络的病机变化。F13中：木瓜，功能舒筋活络、除湿和胃。本药提示帕金森病存在着湿邪阻络的病机变化。F14：肉苁蓉，补肾阳，益精血。《本草汇言》言其“养命门，滋肾气，补精血之药也”。本药提示帕金森病存在着肾阳不足、精血亏虚的病机变化。F15：葛根，功能发表解肌、升阳活血、解痉止痛。本药提示，帕金森病存在着清阳不升、瘀血痹阻脉络的病机变化。综合前述频率分析结果和因子分析结果,可见帕金森病的发病机制及其复杂,年老体虚、情志过及、饮食不节、劳逸失当等因素，导致脏腑和气血阴阳俱亏，成为发病的病理基础。内风、火、痰（湿）、瘀等诸邪为该病的病理产物。总体上为本虚标实之证,本虚为气血阴阳俱亏,其中又以肝脾肾精血亏虚为主；标实为内风、火、痰（湿）、瘀为患，其中又以内风、瘀血为主要病理因素，标本之间密切联系，风、火、痰、瘀因虚而生，诸邪又可进一步耗伤阴精气血，形成恶性循环，加重病情。本研究结论与现代医家对该病病因病机的认识基本一致。（三）聚类分析：采用协方差矩阵方法进行聚类1．基于性味、归经、功效的高频药物聚类：34 图8高频药物聚类分析图根据图8并结合临床实际，共形成7个聚类方：C1：全蝎、蜈蚣、红花、水蛭、天麻、钩藤、胆南星、僵蚕、地龙C2：牡蛎、珍珠母、龙骨C3：枸杞子、杜仲、肉苁蓉、熟地、何首乌、鸡血藤、龟板、山茱萸、白芍、当归、川芎C4：半夏、厚朴、木瓜、石菖蒲C5：山药、党参、黄芪、白术、葛根、五味子、茯苓C6：生地、赤芍、玄参、甘草、竹茹C7：丹参、桃仁分析：C1方：全蝎、蜈蚣，有息风止痉、通络止痛之功；红花、水蛭，具活血逐瘀之效；天麻、钩藤，善平肝息风止痉；胆南星、僵蚕、地龙，善清热熄风、化痰通络；，诸药合用具有活血祛瘀、清热化痰、熄风止痉、平抑肝阳之效，适用于痰瘀互结引动35 内风型。C2方：牡蛎、珍珠母、龙骨，功善平肝潜阳，适用于肝风内动型。C3方：枸杞子、熟地、何首乌、杜仲、龟板、山茱萸、肉苁蓉，善补肝益肾、养血补精；白芍、当归、鸡血藤、川芎，善补血活血。诸药合用具有滋补肝肾精血之效，适用于肝肾精血亏虚型。C4方：半夏，善治寒痰、湿痰；厚朴，燥湿、行气、消积、除满；木瓜，舒筋活络、除湿和胃；石菖蒲，功能豁痰开窍、理气活血；诸药合用具有祛痰湿、通经络之效，适用于痰湿阻络型。C5方：山药、白术、党参、黄芪、茯苓，善补气养阴；葛根，善生津止渴、升阳活血；五味子，有酸甘化阴之效。诸药合用具有补中益气、养阴生津之效，适用于气阴两虚型。C6方：生地、玄参，善清热凉血、养阴生津；赤芍，清热凉血、祛瘀止痛；甘草，益气补中；竹茹，清化热痰。诸药合用具有凉血祛瘀、化痰通络、滋阴生津之效，适用于痰瘀互结、日久生热、灼伤津液型。C7方：丹参，为活血化瘀要药；桃仁，善苦泄破瘀；二药均属活血化瘀药，合用可使活血祛瘀之效倍增，适用于瘀血内阻型。2．对各变量的聚类（1）归经变量的聚类：图9药物归经变量分析图由图9可知，归肝经的最多；其次为肾经、脾经，表明归肝经、肾经、脾经为主36 是治疗PD方药的明显的归经特点。研究结果与前文归经频数分析基本一致，即提示PD的发病与肝脾肾密切相关。（2）五味变量的聚类：图10药物五味变量分析图由图10可知，甘味为PD治疗方药明显的特征，其次为苦味和辛味；表明药物总体上具有甘味、苦味、辛味的特征，研究结果同前文频数分析。（3）四气变量的聚类：图11药物四气变量分析图由图11可知，温性为药物明显的特征，其次为寒性、平性。表明温性、寒性、37 平性是治疗PD中药的明显的属性特征。这与前文频率分析结果基本一致。（四）主成份分析帕金森病治疗用药比较复杂，运用主成分分析可以估计出对本病起主要治疗作用的药物组合及主要治疗方法,经分析前20个主成份的累计贡献率达到87.331%，已符合主成份分析法所要求的大于70%的原则，故保留前20个主成份：P1：全蝎、蜈蚣、僵蚕P2：山药、党参、黄芪、白术P3：枸杞子、杜仲、熟地、龟板、山茱萸P4：天麻、钩藤、僵蚕、地龙P5：何首乌、熟地、当归、鸡血藤P6：生地、玄参、赤芍、甘草P7：牡蛎、珍珠母、僵蚕、熟地P8：龟板、熟地、生地P9：丹参、赤芍、当归P10：川芎、当归P11：胆南星、钩藤、地龙、僵蚕P12：肉苁蓉、杜仲P13：白芍、赤芍P14：桃仁、丹参P15：鸡血藤、赤芍P16：山茱萸、杜仲P17：石菖蒲、红花P18：茯苓、黄芪P19：葛根、山药P20：竹茹、半夏分析：主成份分析结果与前述频率及聚类分析结果基本一致，药物使用频率也大致相同。一定数量的主成份的药物组成呈现虚实夹杂、补泻同施的配伍特点，如：P5、P7、P9、P10、P13，这与帕金森病临床表现为本虚标实、虚实夹杂的病机特点一致。上述主成份分析结果体现的治法有：息风止痉（P1、P4、P11）、健脾益气（P2、P18）、38 滋补肝肾（P3、P8、P12、P16）、补血活血（P5、P9、P10、P13）、清热养阴（P6、P19）、滋阴熄风（P7）、活血祛瘀（P14、P15）、化痰活血（P17）、化痰通络（P20）。上述主成份是治疗帕金森病的主要配伍组合。39 第三部分理论探讨一、帕金森病发病机制假说帕金森病作为一种常见于老年人的难治性神经系统变性疾病，医家们运用中医药对其进行了长期大量的理论研究和临床实践探索，形成了对该病发病机制的各种学术观点。学生依据临床治疗PD方药的数据挖掘实验的结果，遵循“以方测证”原则，并旁及众医家观点，结合现代医学理论，认为PD病位在脑，脑髓空乏是PD发生发展的核心病理环节，肝、肾、脾亏虚是导致脑髓空乏的病理基础。内风、瘀血是贯穿PD始终的核心病理产物,内风、瘀血的生成和存在是本病缠绵难愈，持续加重，变生它证的关键因素。总体上属于本虚标实之证。病机特点可以概括为：1.正虚为本，邪实为标。2.本虚之中，脑髓空乏为主；3.邪实之中，内风、瘀血为要。（一）脑髓空乏是帕金森病发病的核心病理环节现代医学认为，PD病位在脑，发病是由于中脑黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，黑质纹状体通路多巴胺含量下降，导致纹状体乙酰胆碱与DA的功能失去平衡。中医学关于PD的病位，古今医家观点各异，有责之肝者，有责之肾者，有责之脾者，亦有责之脑髓者等。学生通过对中医“脑”实质的探讨并结合文献研究结果，提出其病位在脑，脑髓空乏在PD的发病机制中居于首要地位，是PD发生发展的核心病理环节。1．脑的解剖脑为奇恒之腑，藏精气而不泻，又名髓海，深藏于头部，居颅腔之中，其外为头面，内为脑髓，是精髓和神明汇集发出之处，又称为元神之府。正如《内经》云：“诸髓者，皆属于脑。”“脑为髓之海”。《华洋藏象约编》对脑作了精湛描述：“夫居元首之内，贯腰脊之中，统领官骸，联络关节，为魂魄之穴，性命之枢机，脑髓是也”。2．脑的生理功能（1）主宰生命活动及精神意识《素问·刺禁论》曰:“刺头中脑户，入脑立死。”《本草纲目》云：“脑为元神之府”，元神藏于脑中，为生命之主宰。元神存则生命在，元神败则生命逝，得神则生，失神则死，说明脑是生命活动的枢机，主宰人体的生命活动；《类证治裁卷三》说：“脑为元神之府，精髓之海，实记忆所凭也。”王清任强调“灵机记性不在心而在脑。”可40 见脑为精神意识思维活动的枢纽。脑主精神意识的功能正常，则精神饱满、意识清楚、反应敏捷、记忆力强、语言清晰、行动灵活、情志正常。（2）脑维系经脉，协调脏腑《灵枢海论》曰：“十二经脉者，内属于脏腑，外络肢节”，《难经》云：“督脉者，起于下极之腧，并于肌理，上至风府，入属于脑。”“督为脑之经脉”，说明诸经脉皆上注于脑，人体四肢百骸、五官九窍、皮肉筋骨等依赖经络的联系，在督脉的监督下，接受脑的支配，从而调节全身的功能活动，使机体的内外上下保持着协调和统一。脑是通过经络来运行气血，协调内外，联络脏腑和肢节从而来主宰人体的精神和躯体活动的。经络的通畅与否，直接关系到所主宰的精神活动、感觉与运动功能。如经络传导功能正常，则机体可表现出思维灵敏、反应敏捷、动作准确协调、言语流利。若经络传导功能失常，脑髓之元神不能达于经脉，就可表现为精神萎靡、思维混乱、动作迟缓、肌肉无力僵硬不舒、运动失调等。（3）脑统筋脉筋脉多附着于骨和关节，维持约束骨骼，主司关节运动功能；肝主涵养筋脉，肝血充足，则筋得濡养，筋之功能正常，肢体灵动有力，若肝血亏耗，筋失濡养，因虚生风，则见肢体颤抖、拘挛僵硬。然脑主元神，统领全身，肝与筋脉均接受脑的统制，在经络的联络下，维持正常的生理功能，若脑髓失养、邪扰清窍，脑神失用，筋脉不仅因虚生风而动，而且失去脑神的督管，更加妄逆非为，故颤抖，肢体僵硬、运动迟缓等症状持续加重，并出现神情呆滞、反应迟钝、记忆力下降等脑髓失充之象。总之，脑以髓为体，以神为用，脑髓充则神全，神全则气行，气行则统领全身，脑神是脑的功能作用的总体体现。脑髓以经脉为通道，与五脏六腑、四肢百骸、肌肉筋脉、五官九窍密切联系，共同形成了一个有机整体。头为诸阳之会，清阳之府，脑为元神之府，五脏六腑之精血皆上注于脑髓而养之，手足三阳经亦上注于头，为脑行使其功能提供充足的精微物质。而脑之元神又通过经脉，统领五脏六腑、四肢百骸、肌肉筋脉、五官九窍，共同协调，完成人体的生命活动。若脑髓失于充养，邪扰清阳，神机失用，则会出现神识不清、反应迟钝、抑郁、焦虑；脑之元神不能达于四肢，肌肉筋脉失去元神之统制，则会出现震颤不已、运动迟缓、肌肉僵直、姿势步态不稳等持续加重的运动症状。41 （二）肝、肾、脾亏虚是脑髓空乏的病理基础数据挖掘结果显示：入肝、肾、脾三经为治疗PD药物的明显特征，累积频率达57%；甘味药使用频率35%，特征明显，居首位。“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”（《素问·阴阳应象大论》），F1因子提示肝肾、气血亏虚为本病的首要病机，可见肝肾脾亏虚与PD关系极为密切。学生通过探讨脑与肝脾肾的生理病理关系，提出肝肾脾亏虚是脑髓空乏的病理基础。1.肾与脑：脑由精髓汇集而成，与脊髓相通，髓由精化，精由肾藏，故脑与肾的关系密切，正如《医碥》说：“在下为肾，在上为脑，虚则皆虚”；《医学入门》云:“脑者髓之海，诸髓皆属于脑，故上至脑，下至尾骶，髓则肾主之。”2.肝脾与肾：肾藏先天之精，需后天之精的充养才能充盛，故脑髓的充盈，不但赖于肾精之充盛，而且与五脏六腑之精有关。脏腑之中肝脾两脏与肾关系较为密切，肝肾阴阳互滋互制，素有“肝肾同源”“乙癸同源”之说，肝藏血，肾藏精，精血同源互化，肾精肝血，一荣俱荣，一损俱损，休戚相关；脾为后天之本，肾为先天之本，先天后天相互资生，相互促进，先天温养滋养后天，后天补充培育先天。3.肝脾与脑：脾为后天之本，气血生化之源。脾胃健旺，腐熟运化五谷，气血化源充足，五脏安和，九窍通利，则清阳出上窍而上达于脑，滋养脑髓；肝主藏血，主疏泄，调畅气机。气机调畅，血气调和，则脑清神聪，魂化而主司运动及内在思维。可见，脑与肝脾肾的关系极为密切，脑髓的充实主要依赖于肝、脾、肾化生精血的濡养。脑以髓为体，以神为用，若其纯正无邪，气血滋养，脑髓充实，便能正常发挥脑神之功。然中年以后，肝肾渐亏，精气暗衰；或先天不足，肾精久亏，脏气失调，无以生髓；或因房劳过度，肝肾亏虚，阴血损耗；或因思虑太过，损伤心脾，气血亏虚，清阳不升；或因郁怒忧思，日久伤肝，肝气郁结不畅，肝主藏血失司，肝失疏泄，气郁化火，阳亢火升，上扰头窍；或因肝肾阴虚，肝阳偏亢；或因脾虚失健，痰浊内生，气机被阻，浊阴不降；或因久病血瘀，脑脉痹阻不通等诸多因素致精血化生不足，[21]清窍被扰，脑脉不通，髓海空虚，脑神失用，发为本病，正如王永炎说“PD的病位在脑，与脑髓有关，肾为根，脾为本，肝为标”。综上所述，在方药数据挖掘结果的基础上，通过分析中医学对脑及肝脾肾的生理病理的认识，旁及古今医家观点，并结合现代医学理论，认为PD的病位在脑，无论何种原因引起本病，最终的病机均为脑髓受损。脑髓空乏是帕金森病发病的核心病理42 环节，肝、肾、脾亏虚则是导致脑髓空乏的主要病理基础。（三）内风、瘀血是贯穿帕金森病始终的核心病理产物各种致病因素，如年老体虚、情志过及、饮食不节、劳逸失当、毒物损伤等，导致肝、肾、脾等脏腑功能受损，在疾病过程中形生了内风、瘀血等产物，继而成为PD发病的关键病理因素，使病情复杂，它证丛生。1．内风内风,即风气内动，是指疾病发展过程中，主要因为阳盛，或阴虚阳亢，阳升无制，出现动摇、眩晕、抽搐、震颤等类似风动的病理状态。帕金森病中医称之为颤证，以头部或肢体摇动颤抖，不能自制为主要临床表现，具有明显的风气内动的特征。数据挖掘结果显示：平肝熄风药位居第二位，占用药总数的20.3%；入肝经的药物达29.4%；F2因子提示风气内动是本病的第二大病因，“风颤者，以风入肝脏，经络上气不走正位，故使头抬面摇，手足颤掉也”（《医学纲目》），表明内风的形成及存在对该病有重要的病理意义。内风的形成的原因有：（1）肝阳化风年高体虚、气血不足，肝肾阴亏，阴虚不能制阳，水亏不得涵木，木亏不得濡筋，肝阳因之无制，化风而动。（2）阴虚风动年老体虚，脾肾衰败，阴精化生不足，导致津液枯竭，阴气大伤，无以制阳而致阳气亢盛。（3）血虚生风脾胃亏虚，生血不足，血不荣肝，筋脉失濡，则虚风内动。“诸暴强直，皆属于风”（《素问至真要大论》），内风致病与外风类似，风为阳邪，易袭阳位，头为巅顶，诸阳之会，唯风能到，内风形成后，上窜髓海，引发脑部气血逆乱、神机失用；风性主动，袭扰筋脉，则致肢体震颤、痉挛，袭扰清窍，则眩晕、恶心；风为百病之长，内风易夹痰、夹瘀等诸邪，上扰清空，然脑为清灵之所，至清至静之地，不受邪侵，一旦受邪入侵，导致脑络瘀阻，气血不通，脑髓失养，脑神失用。可见，内风因虚而生，为诸邪上袭髓海的先导，内风的出现加快了痰、瘀等邪侵袭清窍的步伐，加剧了本病的恶化进程。2．瘀血43 “邪气恶血，故不得住留，住留则伤筋络骨节，机关不得屈伸，故拘挛也。”（《灵枢邪客》），PD患者后期，多表现出肢体僵硬不伸，动作迟滞，震颤模式较前固定，麻木、疼痛明显，并有固定的部位，面色黯黑，舌质暗，脉涩，此类症状具有明显的瘀血为患的特征。研究表明，无论帕金森病患者为何种证型，大部分均兼有血瘀阻络[38]之象。数据挖掘结果亦显示：活血药位居第三位，占用药总数的13.3%；苦味药使用频率位居次席；F3因子提示瘀血为本病的第三大病因，以上结果表明瘀血与帕金森病的发生发展关系极为密切。瘀血的形成主要因为：（1）气滞血瘀情志久郁不解，可郁而化火，灼伤肝阴，疏泄失职，气运不畅，久之而成瘀血。（2）气虚致瘀年老脾胃亏虚，宗气不足，或肾精不足，肾之元气推动乏力，导致气虚运血无力，血留为瘀。（3）阴虚致瘀年高肝肾阴亏致精液匮乏，无以充血则血脉滞涩，而成瘀血。阴虚易生内热，煎灼血中津液，血枯成瘀血。（4）阳虚致瘀阴阳互根互用，“阴虚则无气”（《灵枢本神》），本病后期阴损及阳，导致肾阳不足，“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”（《医林改错》），说明运血无力，血行不畅而成瘀血；阳虚则内寒，血得热则行，得寒则凝，故血脉挛缩，血液凝而为瘀。瘀血是本病重要的病理产物，瘀血一旦形成则病位固定，难以消散，致病广泛。若瘀阻于筋脉，气血运行不畅，导致筋脉失养，阻滞不通，肢体僵硬，动作迟滞，肢体不自主蠕动；瘀阻与脾胃，造成脾胃运化失司，水液运行障碍，聚而成痰成湿，精气化生不足，气血亏虚，清阳不升，脑髓失养，可见头目不清，神疲乏力，动则汗出，纳呆，口多流涎；瘀阻于肝，气机郁滞，血海不畅，肝主藏血失司，经脉瘀阻，可见抑郁，口苦，胁痛,肌肤甲错，肢体麻木、疼痛；若瘀阻于心，血行不畅，可见失眠，胸闷，气短，心悸，低血压；若瘀阻于肺，肺失宣降，行水失司，可见痰多，气促；若瘀阻于脑，脑络不通，可见幻觉，淡漠，认知障碍，言语不利，肢体震颤，动作迟缓；瘀血停滞脏腑不去，化生内热，可进一步耗伤脏腑阴精，致虚者更虚，瘀者更瘀。44 诸脏腑因瘀血损伤，精、气、血亏耗，产生痰湿、内热等邪，致使脑髓失养，神机失用。可见，瘀血不仅是本病的病理产物，更是疾病进行性加重，别证丛生，助生痰、热的重要原因，致使病情进入因虚致瘀，因瘀致虚的恶性循环。综上所述，内风为诸邪上袭髓海的先导，侵扰脑髓、筋脉的首要原因；瘀血是疾病进行性加重，别证丛生，助生痰、热的重要原因。二者是帕金森病关键的病理因素，贯穿疾病的全程，成为继发痰、热等邪的病理基础，两者既可单独致病，又可互相影响。如瘀血可随内风上犯清阳，与精髓错杂，清窍受蒙，灵机呆钝；血瘀日久不除，脉道不通，新血不生，筋脉失濡，手足颤抖，屈伸不利，即因瘀生风，正如《素问生气通天论》说：“血之与气并走于上，则为大厥，厥则暴死，气复反则生，不反则死。”同时由于内风、瘀血的存在，脉络受阻，五脏六腑之气血无法上注于头，脑失所养，日久髓海逐渐枯萎。二、帕金森病用药规律（一）基本治法鉴于本病的基本病机为肝、脾、肾精血亏虚，内生风邪、瘀血，导致脑髓空乏，清窍被扰，筋脉失养，脉络不通，脑神失用。结合主成份分析结果，认为其基本治疗方法，应主要采取滋补肝肾法、益气养血法、填精益髓法、活血熄风法。本病初期多以瘀血、肝阳动风为主，本虚之证并不显著。临床治疗应以活血熄风为主，同时不忘兼顾肝脾肾三脏，辅以滋补肝肾，益气养血，处方用药常选用全蝎、蜈蚣、红花、水蛭、天麻、钩藤、胆南星、僵蚕、熟地、何首乌、杜仲等。本病中晚期，随疾病进展，肝脾肾日渐亏虚，不但肝肾阴虚、气血亏虚等本虚之象逐渐突出，阴损及阳，出现阳气亏虚之征。临床治疗应以滋补肝肾、益气养血、调补阴阳为主，兼以活血化痰熄风，处方用药多选用枸杞子、杜仲、肉苁蓉、熟地、何首乌、当归、川芎、山药、党参、丹参、全蝎等。由于本病多发于中老年人，本虚是发病基础，因此治疗上应重视柔肝滋肾健脾益髓，治病求本；内风、瘀血由本虚而生，是疾病持续加重的关键因素，在治疗过程中亦应重视活血熄风法，将其应用于疾病的始终，力求尽早、尽可能的祛除内风、瘀血，阻止病程进入恶性循环。（二）基本用药“治病者必先识病之名，然后考虑其治法，一病必有一方，一病必有主药。”（《兰45 台轨范序》），总结临床用药规律，确立治疗PD的基本用药，病证结合，有助于避免临床用药的盲目性、片面性、辨证论治的主观随意性及无证可辨等弊端。形成临床最佳治疗方案，从而提高临床疗效。本研究将使用频率大于20次的药物列为治疗帕金森病的基本用药，可作为临床选药参考及进一步开发专病成药的重点研究对象，药物如下：白芍、天麻、当归、川芎、僵蚕、全蝎、甘草、熟地、丹参、钩藤、龟板、何首乌、黄芪、山茱萸、石菖蒲、枸杞子、生地、葛根、牡蛎、地龙、红花。（三）辨证论治辨证论治是中医学治疗疾病的基本原则，是中医学对疾病独特的思维方式和诊疗方法，可以最大限度的发挥治疗的灵活性。根据因子分析、聚类分析、主成份分析的研究结果，结合临床实际情况，在导师指导下，将帕金森病辨为5个基本证型。1．肝肾阴亏证[主证]：头摇肢颤，持物不稳，腰膝酸软，头晕，耳鸣，五心烦热，口渴喜饮，肌肉僵直、麻木，失眠，便秘，舌红，苔少，脉弦细数。[治法]：滋补肝肾、清热养阴[方药]：养阴固本汤（根据C3方、C6方拟定）[组成]：枸杞子20克熟地15克何首乌15克杜仲12克龟板15克山茱萸12克赤白芍各10克当归15克生地10克玄参15克水煎服，日一剂。2．风阳内动证[主证]：肢体颤抖不能自制，眩晕耳鸣，面赤烦躁，易激动、发怒，情绪紧张时颤抖加重，语言迟缓不清，肢体麻木，口苦，便干，小便黄赤。舌红，苔黄，脉弦数。[治法]：平肝潜阳、滋阴熄风[方药]：柔肝熄风汤（根据C1方、C3方、C6方拟定）[组成]：天麻12克钩藤12克僵蚕10克地龙10克牡蛎12克全蝎10克龙骨30克蜈蚣1条46 山茱萸15克白芍20克当归12克玄参20克水煎服，日一剂。3．瘀血内阻证[主证]:肢体震颤不已，僵直不伸，局部有刺痛，胸腹胀满疼痛，急躁易怒，食欲差，四肢麻木不仁，可伴头晕、口苦、心悸，唇舌紫暗，舌下脉络迂曲发黑，脉涩。[治法]：行气活血、化瘀通络[方药]：活血通络汤（根据C1方、C3方、C7方拟定）[组成]：红花10克水蛭10克白芍15克当归15克川芎10克丹参10克桃仁10克赤芍15克僵蚕10克地龙12克水煎服，日一剂。4．气血亏虚证[主证]:头摇肢颤，面色恍白，表情淡漠，神疲乏力，动则汗出，健忘失眠，眩晕，纳差，舌体胖大，质淡红，苔薄白，脉沉无力。[治法]：补气养血濡筋[方药]：参芪补血汤（根据C1方、C5方拟定）[组成]：山药30克党参20克黄芪20克白术15克葛根15克五味子12克茯苓20克当归15克白芍12克水煎服，日一剂。5．痰瘀阻络证[主证]:头摇肢颤，头重如裹，烦躁不安，表情呆钝，智力减退，言语不利，健忘，易惊恐，伴脘腹胀痛、不思饮食，面色发暗，肌肤甲错，口干不欲饮，舌暗，苔薄腻，脉弦涩。[治法]：祛瘀化痰通络[方药]：熄风通络汤（根据C4、C6、C7、C1方拟定）[组成]：赤芍20克红花15克竹茹12克半夏12克厚朴15克木瓜12克石菖蒲15克丹参12克桃仁10克47 水煎服，日一剂。以上为辨治帕金森病的5个基本证型，然本病属于慢性疾病，呈持续加重的态势，延至末期，可出现痰瘀互结、痰热动风、气虚血瘀等虚实夹杂的复杂证候，因此临床辨治PD时，不可只局限于上述5个证型，应谨守病机，审时度势，病证结合，明辨虚实，灵活处方，合理选药，综合调治。48 结语中国传统医学对帕金森病的认识历史悠久，资料记载十分丰富。及至现代，相关的中医药临床和实验研究更是层出不穷，已向世人展现出中医药治疗帕金森病独特的疗效和优势，点亮了治疗帕金森病的新曙光。但是，由于其病因病机比较复杂，病理变化比较特殊，总体的治疗效果距人们的期望甚远。本研究通过借鉴传统文献学研究方法，采用现代数据挖掘方法深入研究了现代医家治疗帕金森病现代中医文献。主要成果和结论如下：1.借鉴文献学研究方法，系统整理了古今医家对帕金森病研究的文献资料，着重对现代医家的研究概况作了深入的整理分析，力求整体上把握现代医家对帕金森病辨证论治的规律，并指出现代医学研究的新进展，指明了中医药治疗PD的优势、存在的问题及今后需要进一步改进的地方。2.从中国知网学术文献总库、重庆维普中文期刊数据库、北京万方中文期刊数据库中检索1995以来中医或者中西医结合治疗帕金森病或者颤证的期刊文献。检索出现代文献322篇，符合纳入标准的文献为110篇，共得方剂132个，涉及药物153味，符合方药纳入标准的共131味中药。建立了5个PD药物数据库，运用现代数据挖掘方法，对131味中药分别从不同角度进行了频数分析，同时对全部的药物的性味、归经进行聚类分析。对挖掘出的41味高频中药进行因子分析、聚类分析、主成份分析，结合频数分析结果，总结出现代中医治疗PD的遣方用药特点，从药物的角度推论出帕金森病现代中医证治规律特点。3.提出帕金森病的发病假说、基本治法、辨证分型及相应的处方用药（1）提出帕金森病发病机制假说：PD病位在脑，脑髓空乏是PD发生发展的核心病理环节，肝、肾、脾亏虚是导致脑髓空乏的主要病理基础。内风、瘀血是PD的核心病理产物,内风、瘀血的生成和存在是本病缠绵难愈，持续加重，变生它证的关键因素。总体上属于本虚标实之证。病机特点可以概括为：○1正虚为本，邪实为标。○2本虚之中，脑髓空乏为主；○3邪实之中，内风、瘀血为要。（2）提出基本治疗方法：滋补肝肾法、益气养血法、填精益髓法、活血熄风法。（3）提出辨病治疗的基本方药：白芍、天麻、当归、川芎、僵蚕、全蝎、甘草、熟地等。49 （4）提出临床基本的5个辨证类型及相应的治疗方法和药物组合。本研究的创新与不足：1.借鉴传统文献学研究方法，利用现代计算机统计分析软件，对帕金森病现代中医文献进行收集整理，从药物的角度，首次同时采用频数分析、因子分析、聚类分析、主成份分析数据挖掘方法，多角度、多层次、系统的研究了帕金森病现代中医的证治规律，并得出有益于帕金森病研究的结论。2.在对药物进行聚类分析、因子分析、主成份分析时，同时考虑了功效、性味、归经，经查阅文献，此种方法在研究PD用药规律方面尚属首次。3.中医药信息收集、存储、共享及利用的水平还不完善，尤其是方药信息缺乏统一数据规范及长远的数据应用目标规划，中药数据库的建立尚在探索阶段，中药数据化的相关研究目前比较少，可参考的资料较有限；对中药的量化亦不成熟，大多依据经验来赋值，存在较大争议，缺乏进行中药数据化的实验室客观指标。因此部分研究方法选择不是最优，或者是方法所得结论不充分，亦或是中医理论体系的庞大繁杂，致使目前研究得出的结论尚不饱满。工作量较大，部分细节研究尚不完善，是本研究的不足之处。总之，通过对帕金森病现代用药的数据挖掘研究，并借鉴文献研究方法，能够从不同角度对帕金森病的证治规律进行深入的挖掘。尤其是利用现代的统计学方法，能够更客观地反映本病治疗规律，从而能更准确地、更直接地发现本病的实质性问题。系统总结现代中医的成就，使我们能够高瞻远瞩，使中医药治疗帕金森病的优势得以充分发挥。50 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[8]廉全荣根据个人临床体会和名家经验将帕金森病辨证分型为：肝肾阴虚、血瘀风动型：育阴熄风通络，药用麦冬、白芍、首乌、天麻、钩藤等；气血两虚、血瘀风动型：益气活血、熄风活络，药用黄芪、党参、当归、白芍、天麻、钩藤、珍珠母等；脾虚痰湿型：健脾化痰、化痰熄风，药用四君子汤加钩藤、天麻等；风痰阻络型：活[9]血宣痹、熄风化痰，药用二陈汤加天麻、钩藤、胆南星等。童琦燕等将帕金森病辨证分型为；肝肾阴虚风动型：调补肝肾、育阴熄风，治宜基础方加龟板、鳖甲、枸杞；阴虚血少风动型：养阴柔肝熄风，治宜基础方加生地、白芍、当归等；肝风痰浊上蒙清窍型：涤痰开窍、平肝熄风，基础方加石菖蒲、远志、半夏等；肝肾阴虚、肝风内动型：育阴潜阳熄风，基础方加龙骨、牡蛎、牛膝、石决明；风窜络脉、筋脉失养型：[10]祛风通络、养血和营，基础方加防风、秦艽、赤芍。宋秋方将本病分为8型：肝气郁滞型：治以柴胡舒肝散；痰湿壅滞型：治以导痰汤；痰热动风型：治以温胆汤；气滞血瘀型：治以复元活血汤；肝肾阴虚型：治以大定风珠；心脾两虚型：治以归脾汤；[11]气血不足型：治以人参养荣汤；髓海亏虚型：治以龟鹿二仙胶。颜德馨将本病辨为4型论治：○1气营两亏、血虚生风型，方选人参养荣汤加天麻、黄芪、龙骨；○2肝郁血虚、痰热动风型，方选丹栀逍遥散加琥珀、珍珠、川贝母；○3肝肾不足、血瘀生风型，方选八仙长寿丸合黄连阿胶汤；○4伏毒内停、变瘀生风型，方选血府逐瘀汤加土茯苓。2.2基本方加减治疗基本方是医家们在辨证论治PD的基础上，对所使用的方药进一步的升华和提炼的结果，基本方药的确立既能针对该病所特有的发病机制进行特异性的治疗，有的放矢，直达病所，若加以加减又能兼顾PD并发症的治疗。[12]韩娟采用基本方（当归、丹参、枸杞子、黄精、厚朴、天麻、何首乌、杜仲、山药、僵蚕、龟板、磁石），并随证加减，配合小量美多巴、金刚烷胺等治疗120例[14]PD患者，结果总有效率为81.67%。沈伟等在西药治疗的基础上采用滋补肝肾为主的中药（熟地、枸杞、桑寄生、天麻、钩藤、僵蚕、地龙、川芎、莪术、白芍、生南星、蜈蚣、全蝎）治疗40例PD患者，随证加减，结果显示：显效率治疗组为97.5%，[13]对照组为56.3%。徐海声等自拟止震增效汤（党参、白术、茯苓、甘草、法半夏、龟板、山楂、生地、白芍、全蝎、僵蚕、菊花），辨证加减：痰热动风加胆星、钩藤；肝风内动加珍珠母、石决明；血瘀动风加桃仁、红花；肝肾阴虚加枸杞、山茱萸；气57 血亏虚加当归、黄芪；阴阳两虚加附子、肉桂。联合应用左旋多巴控释剂，治疗19[14]例PD患者，结果显示总有效率91.7%。周义先等采用基本方（当归、丹参、枸杞子、黄精、厚朴、天麻、何首乌、杜仲、山药、僵蚕、龟板、磁石），随证加减，联合西药治疗30例PD患者，总有效率为87%，提示中西医结合治疗有助于保持PD[15]病情的稳定和减少西药用量。张金培自拟除颤汤（全蝎、僵蚕、地龙、蜈蚣、钩藤、天麻、蝉衣、枸杞、当归、白芍、川芎、红花）随证加减：肝肾阴虚加生地、熟地、何首乌；气血两虚加当归、黄芪、党参；痰热生风加郁金、胆南星、石菖蒲、竹茹，联合美多芭治疗34例PD患者，结果总有效率治疗组为94.12%，对照组为72.22%。2.3专方专药治疗专方专药在近十年来大量涌现，因其疗效可靠、安全、可控、服用方便，逐渐被广大患者和临床医生接受，已占据治疗PD的主导地位。学者们多从滋补肝肾、滋阴熄风、养血益气、化痰活血、通络祛瘀等方面立法遣药。[16]王惠民等在六味地黄汤的基础上自拟震颤汤（熟地、天麻、补骨脂、山药、肉苁蓉、茯苓、雷公藤、益智仁、银杏叶）随证加减，联合美多巴治疗30例帕金森病，[17]结果总有效率86.3%，取得明显疗效。王冬自拟疏筋解毒方（鸡血藤、熟地、全蝎、白芍、土茯苓等）治疗31例ＰＤ患者，结果显示：治疗组进步率明显高于对照组[18]（P<0.05）；对照组不良反应发生率35.5%，治疗组为12.9%。王震宇以龟羚帕安丸（龟板胶、羚羊角、全蝎、威灵仙、厚朴）联合美多巴治疗38例PD患者，对照组38例，只予以美多巴治疗，结果显示：治疗组总有效率为86.84%，对照组为63.16%；[19]治疗组毒副作用的发生率明显低于对照组。陈敏采用自拟补肾止颤汤（天麻、钩藤、石决明、生地、麦冬、白芍、五味子、炙甘草、海螵鞘、生牡蛎、珍珠母、火麻仁、全蝎、僵蚕等）治疗31例帕金森病患者，结果显示：总有效率为74.19%，治疗后的[20]Webster评分较治疗前明显下降。王亚丽以补肾活血、化痰疏毒为法自拟疏筋解毒汤（龟板、水蛭、白芍、僵蚕、丹参等）治疗15例PD患者，同时设对照组15例予以左旋多巴治疗，结果总有效率治疗组为93.3%，对照组为66.7%，且治疗组不良反应发生率明显低于对照组。2.4中西医结合治疗近年来涌现出的大量的中西医结合治疗PD的临床实验结果显示：中西医结合具有提高临床疗效，巩固和强化西药治疗PD的效果，延缓病程进展，减少西药用量和58 拮抗不良反应的优势，并能有效缓解非运动症状，从而提高患者生存质量。[21]江慧玲等采用随机方法将60例PD患者分为治疗组和对照组，对照组48例，给予西药左旋多巴治疗；治疗组在对照组的基础上，加服中药汤剂（当归、丹参、枸杞、黄精、厚朴、天麻、何首乌、杜仲、山药、僵蚕、龟板、磁石），并随证加减。结果治疗组总有效率85%，对照组总有效率71%，差异明显（P<0.05），治疗组症状[22]改善明显高于对照组（P<0.05）。窦永起等以补肾活血中药（何首乌、山萸肉、肉苁蓉、枸杞、丹参、石菖蒲、蜈蚣、远志），联合美多巴、溴隐亭治疗54例PD；结果显示：治疗组总有效率85%,对照组为70%，差异显著（P<0.05）；治疗组西药用量[23]明显低于对照组。周雪林等以中药二黄益肾汤（熟地、黄精、山茱萸、白芍、龟板、地龙、僵蚕、石决明）联合美多巴治疗69例PD，结果总有效率治疗组为100%，对照组为83.1%，治疗后治疗组的UPDRS评分积分明显优于对照组，西药用量治疗组[24]亦明显低于对照组，中西药合用可明显提高疗效，减少副作用。朱旭莹等以定振汤(天麻、秦艽、全蝎、熟地、生地、当归、川芎、白芍、防风、荆芥、白术、黄芪、威灵仙、麻仁、肉苁蓉、煅龙牡)联合西药治疗34例患者，结果治疗后治疗组UPDRS评分改善情况明显优于对照组（P<0.05），治疗组自主神经功能障碍的发生率显著低[25]于对照组（P<0.05）。杨丽静等对48例证属肝肾不足、气血亏虚的PD患者，在美多巴治疗的基础上口服具有益气养血、滋补肝肾功效的中药抗震宁（天麻、白芍、龟板、炙甘草、黄芪、厚朴、云苓、川芎、鸡血藤、当归）；同时设对照组24例，只给予美多巴治疗，结果治疗组治疗前后UPDRS评分差明显高于对照组（P<0.05）；美多巴用量治疗组明显低于对照组；治疗组非运动症状发生率亦明显对照组。综上所述，中医药治疗PD在控制症方面虽没有西药显著，但确有缓解震颤和肌强直的作用，且长期使用没有明显毒副作用。运用中医药治疗帕金森病，疗效肯定，副反应小，与西药同用，可以有效的截断变证、增效解毒、改善症状并延长西药的应用时间。尤其是在缓解PD患者非运动症状方面疗效明显。尽管中医药治疗PD具有一定的优势,但存在的问题是不容忽视的:辨证是治疗的前提,辨证的合理与否直接关系到临床治疗PD疗效的优劣。但是在PD的临床辨证上存在着分型繁多，随意性大的问题，一定程度上制约了中医药治疗PD疗效的进一步提高；临床上治疗PD的中药多达百余种，但是使用频率较高的药物不过十余种，且在寻找治疗该病的特效药物方面迄今为止进展不大；临床科研设计、诊断标准、疗效59 判定标准不规范、不统一。临床科研缺乏随机、双盲对照的大样本循证医学证据，可信度低，可重复性差，使中医药的疗效难以获得广泛的肯定；中药起效较慢，对早期患者的临床症状改善明显，但是对晚期患者很难控制症状，因此中西医结合治疗帕金森病是目前的合理选择，但是中西医结合治疗还只停留在中西药物联合运用上，尚未完全体现出中西医结合思想。参考文献[1]何建成.帕金森病中医药治疗的再思考[J].中医药通报，2005，2（1）：4.[2]袁灿兴.胡建华.滋补肝肾、通络解毒法治疗帕金森病30例[J].上海中医药杂志，2004，（38），8:8～9.[3]鲍晓东.中西医结合治疗晚期帕金森病的临床探讨[J].江西中医学院学报.2008,(20),2:49～51.[4]马云枝.武继涛.帕金森病从脾论治[J].河南中医，2003，（23），11：39～40.[5]郑国庆.论养脾阴法治疗帕金森病[C].2008年全国中医脑病学术研讨会，2008:36～39.[6]孙奇.邵亦莲.裘昌林.裘昌林治疗帕金森病经验[J].浙江中医杂志，2010，（45），8:552～553.[7]支燕.李俊红.补肾活血法在老年病治疗中作用[J].河南中医学院学报，2009,（24），4:73～74.[8]廉全荣.帕金森病的中医辨证论治[J].河北中医，2006，（28），1:39～40.[9]童琦燕.王安康.治疗帕金森病经验[J].湖南中医杂志，2005，（5），21:28.[10]宋秋方.帕金森病中医证治体会[J].河南中医，2003,（3），23：47.[11]颜乾麟.颜德馨中医心脑病诊治精粹[M].北京:人民卫生出版社，2009:218～226.[12]韩娟.中西医结合治疗帕金森病120例临床观察[J].中医药临床杂志，2004，（16），3:250～251.[13]沈伟.袁灿兴.滋补肝肾为主治疗帕金森病的疗效观察[J].上海中医药杂志，2006，（40），6:21～22.[14]周义先.鲍远程.中西医结合治疗帕金森病30例[J].现代中西医结合杂60 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致谢首先向导师霍青教授表达我最真挚的感谢和最深切的敬意！衷心感谢导师三年来对我的悉心培养和教育，为我创造了良好的学习、工作和科研环境，在整个论文的构思与设计中提出了明确的目标并给予了精心的指导。霍老师在学术研究上高瞻远瞩，对实际问题的剖析深刻见底。与老师的每一次交谈都如同醍醐灌顶，让我在迂回曲折中找到前进的方向。您渊博的知识、敏捷的思维、深邃的洞察力、创新执着的科研作风和踏实严谨的治学态度，都将让我终生受益，也为我树立了求学和为人的楷模。导师在传授我业务知识的同时，也教给我善良诚信、严于律己、宽以待人的做人原则。三年来学生的点滴进步都倾注了导师无数的心血、汗水和期望！导师的教导和关怀，学生当永远铭记心间！导师的人品学识，学生当终生奉为楷模！非常感谢山东省中医院脑病科孙西庆主任、胡志强主任、滕晶主任、等诸位老师在我的临床实习及论文写作期间给予的热心指导和帮助。非常感谢和我一同生活和学习了三年的可爱的同学们，正是他们无微不至的慷慨相助和细致的关怀，让我拥有了一段难得的快乐的人生记忆，这将是我一生宝贵的精神财富。同时还要感谢我的家人，正是他们在经济上和精神上的默默的无私奉献和支持，使我能顺利的完成八年的学业。谨以此文献给所有帮助过我的人！最后，十分感谢答辩委员会各位专家的辛勤劳动！63