sirt1在肝细胞癌侵袭转移中的作用机制研究

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1、第二军医大学硕士学位论文SIRTl在肝细胞癌侵袭转移中的作用机制研究E仃ectandmechanisniofSIRTloninvasionandmetastasis硕士研究生：导师：学科、专业：学位：培养单位：inlivercancer郝狮卫立辛教授肿瘤学专业学位第二军医大学第三附属医院二O一四年五月lIIIIIIIII111111111III11111IIIUlY2630317独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谴}的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果．与我一同工作的同态对本研

2、究所做的任何贡献蚜已在论文中作了明确酶说畴并表示谢意．本人承担本声明的法律责任．学位痞文作者签名：却：啾日期：≯l午年占月多日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索．可以采用影印、缩印或扫描等复镧手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：静舛导师日期：．≯脚年

3、扫月；甚)多薪I魄弘t严和多日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5中英文缩略词对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1010月lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第一部分SIRTl在肝癌组织中的表达及与临床预后的关系前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1。4‘日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第二部分SIRTl对肝细胞癌侵袭、转移能力的影响及机制探讨前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯jU材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55发表文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．77致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7

5、8SIRTl在肝细胞癌侵袭转移中的作用机制研究摘要背景原发性肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)是目前世界范围内的多发性肿瘤，也是严重危害人类生命的恶性肿瘤，其发病率位居全球恶性肿瘤的第五位，死亡率居我国乃至亚洲恶性肿瘤的第二位。肝癌起病隐匿，绝大部分患者就诊时已处于肿瘤发展的中晚期，错过手术治疗最佳时机，患者预后差，死亡率高。造成这种结果的主要原因是肝癌的高侵袭性和肝内和(或)肝外转移。目前其确切的机制仍不完全清楚，因此阐明肝细胞癌转移的分子调节机制对于肝癌的早期诊断、转移预测以及干预治疗均具有重要的研究意义。沉默信息调节

6、因子2(silentinformationregulator2，Sir2)是一类依赖于尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的第1II类组蛋白去乙酰化酶，它最先从酵母中分离出来，在哺乳动物中有7个Sir2的同源物，分别是SIRTl．SIRT7，即构成了sirtuin家族。随后的研究发现Sir2的过表达可以延长酵母、蠕虫及果蝇的寿命，这一重要发现极大推动了研究者们将研究焦点集中在哺乳动物的sirtuin家族上，其功能参与细胞寿命、代谢调节、炎症反应以及肿瘤发生发展等过程。SIRTl是目前研究最为深入的一个，它具有去乙酰化酶活性，通过与多种组蛋白及非组蛋白相互作

7、用，将底物乙酰基转移到NAD+的ADP-核糖基部分，从而维持正常细胞中组蛋白的低乙酰化状态和非组蛋白的正常基因水平调控。然而，越来越多的证据表明，异常表达的SIRTl与恶性肿瘤的发生发展密切相关，通过对癌基因或抑癌基因去乙酰化修饰而发挥其作用，因此肿瘤侵袭转移和SIRTl的关系也成为科学家们的研究热点。目前，SIRTl己被证实在不同的细胞背景或肿瘤环境下发挥不同的功能。例如，在前列腺癌组织中，SIRTl既能诱导上皮间质转化(epithelial-to．mesenchymaltransition，EMT)发生又能逆转EMT过程，并且调节上皮标志物E-cad

8、herin和间质标志物fibronectin、N．cadherin的表达。另外，