二甲氧苄啶对wistar大鼠毒理学的研究

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1、二甲氧苄啶对Wistar人鼠的毒理学研究二甲氧苄啶对Wistar大鼠的毒理学研究研究生：苏士佳导师：王玉莲副教授(国家兽药残留基准实验室(HZAU)／农业部食品安全评价重点开放实验室，华中农业大学中国武汉430070)摘要甲氧苄啶类化合物是一类具有抗菌增效作用的药物，二甲氧苄啶(Diavcddine，DVD)是其中具有代表性的一种药物。由于二甲氧苄啶上市的年代比较久远，缺少毒理学和药理学的相关资料，并且评价体系与现在不同，所以为了评价二甲氧苄啶的安全性，需要对其进行系统的毒理学试验，包括二甲氧苄啶的急性毒性、亚慢性毒性、繁殖和喂养致畸试验。并以此为基础计算每日容

2、许摄入量(ADI)和安全浓度(SC)，为二甲氧苄啶的临床使用提供基本的毒理学评价依据。l急性毒性试验选用SPF级Wistar大鼠雌雄各16只，采用Up．and．Down(UDP)法进行试验。二甲氧苄啶用O．25％的羧甲基纤维素钠(CMC)助溶制成混悬液，一次性灌胃染毒，观察14天内的中毒反应，根据统计分析软件AOT425StatPgm计算半数致死量和95％的可信限。试验得出雌性Wistar大鼠的LDso为2330mg／kgb．w．，95％可信限为1798到4540mg／kgb．w．；雄性Wistar大鼠的LDso为3100mg／kgb．w．，95％可信限为231

3、1到4080mg／kgb．w．。按照急性毒性分级标准确定二甲氧苄啶为低毒性物质。290天喂养试验选用SPF级Wistar大鼠170只，按体重随机分为5组饲喂13周。空白对照组饲喂不添加药物的空白饲料；其余4组剂量分别为二甲氧苄啶(DVD)23、230、1150、2000mg／kg饲料。空白对照组和二甲氧苄啶2000mg／kg饲料组每组雌雄各20只Wistar大鼠；二甲氧苄啶23、230、1150mg／kg饲料组每组雌雄各15只Wistar大鼠，雌雄分笼饲养，饲养条件严格按照国际动物福利规定。各周称量大鼠体重及摄食量，计算饲料利用率。在试验中期各组宰杀雌雄大鼠各5

4、只，试验末期各组宰杀雌雄大鼠各lO只。空白对照组和二甲氧苄啶2000mg／kg饲料组余下的雌雄大鼠饲喂基础饲料2周后安乐处死。取全血及血清进行血液学指标检验，尸体剖检和病理组织学检查。对主要脏器绝对重量和相对重量进行统计学比较分析。大鼠在整个试验期内，华中农业人学201l届硕上研究生学位论文二甲氧苄啶23mg／kg饲料组体重增长、饲料消耗量、饲料利用率、血常规指标、血液生化指标、器官相对重量和病理检查与空白相比均无显著差异p>0．05)。二甲氧苄啶1150和2000mg／kg饲料组生化指标与空白组相比ALP和K+出现具有病理学意义的升高。组织病理学检查发现肝脏仅

5、中央静脉部分出现炎性淋巴细胞浸润，肾脏皮质和髓质部分均出现异常病变，肾上腺皮质部分出现水泡样病变。二甲氧苄啶230mg／kg饲料组从喂养实验的第3周开始大鼠的平均体重极显著低于空白对照组p<0．01)；二甲氧苄啶1150mg／kg和2000mg／kg饲料组的大鼠从喂养实验的第1周开始平均体重极显著低于空白对照组p<0．01)，这个趋势一直保持到试验结束。二甲氧苄啶1150和2000mg／kg饲料组雌性大鼠肝脏、肾脏和大脑相对重量显著大于空白对照组；雄性大鼠的肾、睾丸(带附睾)和大脑的相对重量显著大于空白对照组，血常规和其它生化指标均没有异常变化。组织病理学观察表

6、明，二甲氧苄啶对Wistar大鼠亚慢性毒性作用的靶器官为肾脏。二甲氧苄啶亚慢性最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)为23mg／kg饲料。3二代繁殖试验选用健康非经产SPF级Wistar大鼠215只，按体重随机分为5组，在试验开始(Fo代)时雌鼠每组各25只，雄性每组各18只(以保证每组20只受孕雌鼠)；在继续试验(FI代)中雌鼠每组各30只，雄性20只。设空白对照组和二甲氧苄啶试验组，剂量为二甲氧苄啶23、230、1150、2000mg／kg饲料。各剂量组饲喂13周后进行交配。试验期间统计分析母代及子代大鼠的体重、摄食量、繁殖指数等指标，对大鼠生殖系统进行组织

7、病理学检查。二甲氧苄啶1150、2000mg／kg饲料组Fo代和Fl代胎鼠体重和饲料利用率显著性低于空白对照组；孕鼠增重、窝平均活仔数和第0、4、7、14、21天平均仔重极显著低于空白对照组p<0．01)。雄鼠生殖器官病理学各剂量组检查均正常，但是最高剂量组部分FI代雌鼠子宫壁出现萎缩、子宫腔缩小以及出现子宫肿瘤。二甲氧苄啶对大鼠生殖发育毒性的NOAEL为23mg／kg饲料。4喂养致畸试验喂养致畸试验与二代繁殖试验Fl代联合进行，将大鼠按随机分为5组，每组各30只雌鼠，20只雄鼠。设空白对照组和二甲氧苄啶试验组，剂量为二甲氧苄啶23、230、1150、2000m

8、g／kg饲料。各组均以设