肿瘤起源细胞学说与争论

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CMYK!癌症"!"#$%&%’()*$+,(-.+$/%*#0112#03$2%&4456478!!"!综述!肿瘤起源细胞学说与争论陈骅"黄强"董军"兰青!"#$%&’#()(")(#*+%,,-.%/&0!1/23,"&()0"#4+/#)&/5%&6(%6!"#$"%&""’($)*+&,-"./$)0%,"1($*+,-"89:-;8+-#2345&,546784954::9;<4:=6;=;74783&89;788%9;67&64<46+>448345&=&5+8B8;=6;:+?46&84"<+??464,8+&84"&,46"834;6+-+,;?5&,546784954::7649&+,75;,86;>467+&:A$;69&:784954::7&6464-&6<4<&7&,+<4&:5&,<+<&84?;6834;6+-+,;?5&,546784954::7C34,8&D47+9+:&653&6&58467&,<7+-,&:+,-=&83C&B7E48C44,8349+,8;5;,7+<46&8+;,AF,&<<+8+;,"54::?%7+;,+7&,+9=;68&,8=3B7+;:;-+5=6;5477<%6+,-<4>4:;=94,8&,<8+77%464=&+6"&,<+75:;74:B64:&84<8;74>46&:?%,<&94,8&:?4&8%647;?8%9;67"&,<83%75;%:;:>4<+,834<4>4:;=94,8;?5&,546784954::7A<=>?@;A:!$4;=:&79G48+;:;-B(2%9;6784954::(!4::<+??464,8+&8+;,(!4::?%7+;,$摘要%肿瘤干细胞学说认为大部分肿瘤来源于已转化成肿瘤起源细胞的单个细胞&肿瘤干细胞’"只有肿瘤干细胞具有无限增殖)多向分化和体内外形成肿瘤的能力#然而对于肿瘤干细胞的起源仍有争论#肿瘤干细胞与正常干细胞具有苏州大学附属第二医院许多相似的特征和信号通路"因而认为正常干细胞是肿瘤干细胞起源的最佳候选神经外科暨脑肿瘤研究室"细胞#此外"细胞融合是发育和组织修复中必需的生理过程"它与肿瘤的基本特征江苏苏州093118有着紧密的联系"可能在肿瘤干细胞的发生过程中也起着重要的作用#关键词!肿瘤T病因学(肿瘤干细胞(细胞分化(细胞融合!"#$%&’"(&)*+",%)-,%."%/01%$2(中图分类号!U4E1O0文献标识码!?3,’)%4"-"5%67859)%5&)%/"文章编号!91116824V&0112’126144561237":"6)(;<**2=25&";>)-#2&5=":))67)?@(2A"%-2&/"对于肿瘤的发生目前存在不同的和具有有限增殖并分化成不同表型细:,B7),"C25(.-,"DEFGHI"理论"最被广泛接受的是原癌基因激活胞群的细胞#第一次提出肿瘤干细胞是JK4KL72(5和抑癌基因失活的不断累积和多步骤在血液系统肿瘤中发现只有肿瘤细胞过程"其中还包括对细胞增殖周期控制中的一小群细胞"而不是整个细胞群具通讯作者!黄强点的失控和基因组的不稳定#还有非整有无限增殖的能力#动物实验表明具有!(**%&:($;%$/%<(#=>?@AB#+$C倍性发生"端粒酶耗损"抗凋亡基因过.RE8ST.RE76不成熟标记的白血病细胞D%,#72639062447E5E4表达理论等也越来越多地见于多家杂能在免疫缺陷鼠中形成肿瘤"而具有成F+G#726390627078E1E志的报道#所有这些理论都假设细胞分熟标记的.RE8ST.RE7S白血病细胞却HIJ+#,#&KL";$+"M:)NO&KOP&#$-(子遗传改变是肿瘤发生的原因#但什么不能形成肿瘤$96E%#在乳腺癌"神经胶质O$%<细胞发生改变"发生怎样的改变才能形瘤等多种实体肿瘤中也得到同样的实成肿瘤还是个谜#破译这个谜是当今肿验结果$862%#大量实验结果表明导致肿基金项目!国家自然科学基金项瘤学研究的重点#本文介绍该方面的进瘤发生的细胞和分子事件是由肿瘤干目$@(OE1E49834"@(OE1811834%展情况和对进一步研究的看法#细胞导演的$8"4699%"而不是传统概念上的凡是肿瘤细胞都有这种能力#7干细胞在肿瘤起源细胞中的!"#$%#@+<#($+,@+<)*+,Q/#%$/%进一步的研究是追踪肿瘤干细胞地位F()$;+<#($(-."#$+的来源"因为它与机体正常干细胞有着$@(OE1E49834"@(OE1811834%近年诞生的肿瘤干细胞学说"实际非常相似的特征"很容易联想到干细胞上是一个功能性定义"它是指肿瘤干细可能是肿瘤干细胞的来源#笔者曾在收稿日期!0112I10I9E胞具有自我更新能力"通过对称和不对胶质瘤体外细胞系中克隆到胶质瘤干修回日期!0112I1EI93称两种分裂形式产生新的肿瘤干细胞细胞"并在此基础上发现脑肿瘤干细胞 CMYK!"#陈骅!等!肿瘤起源细胞学说与争论与神经干细胞之间存在着的渊源关系!化的星形细胞中同时激活,-./通路胞发育%阻碍M细胞的发育!从而导致因而认为脑肿瘤干细胞来自神经干细和失活>&F8@&0":’与B/.&在鼠细胞1细胞瘤的形成"$:#$胞""#!"$#$进一步研究表明!神经干细胞中为0"G!在人细胞中为0"8’通路在体N55&N6+*J2’34’564’通路(N55通和祖细胞普遍具有中枢神经系统肿瘤外都能形成高级别的胶质瘤"#$#$所以分路在保持造血干细胞和神经干细胞的相关的特征!包括强大的增殖潜能和多化的细胞和不成熟的前体细胞在特定自我更新能力中起重要作用!而它在肿向分化能力$神经干细胞也接受在许的环境刺激下都能去分化成肿瘤干细瘤的发生中也起调节作用$例如!研究多脑肿瘤中活跃的细胞通路的调节"%#$胞$成熟细胞去分化可以通过基因突已表明成神经管细胞瘤是通过一群祖它们能够呈现神经胶质瘤典型的特征!变!表观遗传改变使调控自我更新的通细胞的异常发展通路而发生的"$;<$G#$这包括沿着血管和白质纤维高度地侵袭%路重新激活$成熟细胞甚至可以通过不些肿瘤异常表达多种调节神经干细胞不成熟的抗原表型和进展的信号活化对称核出芽分裂&&’6(*(’方式使细胞逃增殖的基因"8=#!特别是N55信号通路的通路&&’()*+!,-./!01,&!2’34’564!避衰老和凋亡而重新获得自我更新的调节障碍导致N55信号的异常活化$7+)’""8!"9#$通过比较室管膜瘤细胞和正能力"#:#$N55通路的活化!依次通过抑癌基因常神经系统发育细胞的基因表达谱!确&/O’的失活"8"#和原癌基因&APQJ的!干细胞和肿瘤干细胞分子调控认放射状神经胶质细胞是脑肿瘤的候选激活"8##!促进易感神经祖细胞发展成成的渊源关系与肿瘤发生有关干细胞$并且明显地表明室管膜瘤直接神经管细胞瘤$并且成神经管细胞瘤细来源于转化的放射状神经胶质细胞"":#$正常干细胞和肿瘤干细胞具有相胞和环王巴明&5’34’564通路的拮抗同样肿瘤对放化疗的抵抗性可能也来似的特征!可能与两者具有相同的细胞物’一起培养时快速死亡"8$#!暗示这一源于干细胞天然的细胞存活机制"";#$增殖调控通路有关$这一假设已从下述信号通路在肿瘤形成和维持其特性中另外干细胞可能比成熟细胞对致诸多研究得到启示!其中调节自我更新起重要作用$瘤因子的作用更加敏感!如在大脑富集&(’HDAC’+’I@H’的通路在正常干细胞分MR>"&MAHQPS56P@P6T(’P6H6+’Q神经干细胞的室管膜下区!纹状体等高化和肿瘤干细胞形成中最为重要$H’T?@’P*@U*CT(*+(’C)*6+C’4*6+"’通路(比例增殖细胞的区域比低比例增殖细7+)A!AJ@)’+*+通路(7+)蛋白是调MR>"是转录调节家族的一员$它通过胞区域对化学物质和病毒等生物致瘤节多种器官发育的胞内信号分子"#;!#%#$表观遗传机制抑制大量基因的表达来因子更加易感""%<#=#$笔者曾对基因工程在高度纯化的鼠骨髓造血干细胞中过调节细胞的自我更新"88!89#$实验表明在鼠脑肿瘤模型国外情况作过介绍"#"#!其度表达!AJ@)’+*+&7+)的下游基因’是正常的鼠造血干细胞%正常人造血干细中最受关注是当一个持续活跃的表皮促进细胞自我更新的分子原因!并且异胞和人急性髓细胞性白血病干细胞都生长因子受体&,-./’随着病毒载体常表达BK*+&7+)通路的抑制物’导致高表达MR>""8:#$缺乏MR>"的小鼠没转入>+?8@ABCD基因敲除鼠的神经干细造血干细胞增殖抑制$在表皮干细胞也有正常造血功能$MR>"在造血系统恶胞"###!且持续活跃表达后产生了高级别出现类似结果"#G#$而转基因鼠的实验结性肿瘤中也起重要作用!因为2VWBGX的神经胶质瘤$相反!在体外表达分化果表明!表皮干细胞中7+)通路的激R,>N"导致的鼠白血病依赖于MR>"的成熟星形细胞标记-.B0的鼠星形细活导致结肠癌和上皮肿瘤发生"$=!$"#$表达"8;#$同样MR>"是保持神经干细胞胞对转化不太敏感!除非它们通过逆转&6)J5自我更新能力的重要通路"8%#!而Y@+通路(&6)J5是脊椎动物和无录病毒转染0E-.基因后转变为去分脊椎动物发育过程中一类十分保守的Z65*T[’+实验室发现神经系统肿瘤中化状态"##<#8#$这些实验表明!细胞分化信号受体蛋白家族!它通过与邻近细胞MR>"也起同样作用$总的来说!MR>"不良是神经胶质瘤起源细胞的重要特间的相互作用来精确调控各谱系细胞是血液系统和神经系统自我更新能力征!虽然影响分化状态依赖于癌基因$的分化$&6)J5信号转导过程的特点是所必需的!并且这一通路是正常干细胞据此推测!中枢神经系统的干细胞和祖不需要第二信使和蛋白激酶的参与!它和肿瘤干细胞共同的$细胞处于容易发生恶性转化的危险中!可以直接接收邻近细胞的信号并传到E#&J’HH3*U*(*6+JQJH’#!E#’是因为它们有激活肿瘤开始%进展所需细胞核!激活相关转录因子的表达$此通路(细胞周期蛋白依赖性激酶E#的细胞机制&促分裂基因!端粒末端转种传导方式虽然不能放大信号!但对于亦称EF"&QJH*+A3’S’+3’+)?*+@(’"’移酶活性和抗凋亡基因’$因此神经干细胞分化起始过程的精确调控却是十激酶!属于N’CX15C蛋白激酶家族!因其细胞可能是生成肿瘤的起源细胞!因为分必要的"$##$已证实其在保持造血和神编码的蛋白质为$8?T!又称0$8E#它们已经有绕过凋亡%衰老的能力!比经系统干细胞和祖细胞的自我更新能激酶$在细胞周期调控中是-R节点的分化成熟细胞需要四到七个突变才能力中起重要作用"$$<$9#$&6)J5信号通路核心分子!与细胞周期蛋白QJH*+M结达到恶性转变的要求低得多"#9#$与恶性肿瘤的关系最先在人类1细胞合形成的复合物称有丝分裂促进因子另一种观点认为!肿瘤细胞也可能急性淋巴细胞白血病中被发现!第;号&R0.’!在细胞有丝分裂过程中起发动来源于重新获取自我更新能力的成熟和第G号染色体的易位)&;)G’&L$8)机作用!通过催化促使细胞进入和走出细胞$体外实验表明分化的细胞同样能L$8!$’!产生了一种组成活化的&6)J5"R期$它还受EF抑制蛋白F>形成肿瘤"##<#8#$并且在神经干细胞和分片段!&6)J5"介导的信号能促进1细&QJH*+A3’S’+3’+)?*+@(’*+5*O*)6C(! CMYK陈骅!等Z肿瘤起源细胞学说与争论!"#5?@$的负向调控!在生理状态下使细且在恶性胶质瘤中是最普遍的基因突的形成可能也涉及到这两种机制!而不胞分裂有序进行%它的过表达见于人变&EE’.它编码一个调节神经干细胞增殖仅是其中之一.细胞染色体非整倍性是类多种恶性肿瘤&AB’!笔者在神经节细胞的磷酸酶&AS’.Q>GR可能也在神经干细各种肿瘤细胞的共同特征!虽然已为人胶质瘤恶性进展基因表达谱中筛选到胞迁移中起作用&ET’!并且可以因此而与们熟悉!但产生的原因尚未定论)通常的5C5D基因还与神经干细胞分化相神经胶质瘤广泛浸润有关.的观点认为是一组调控基因组稳定性关&EF’!提示5C5D有可能也是神经干细上述通路仅能说明!正常干细胞和的关键基因的突变引起的.然而大量的胞与神经节细胞胶质瘤起源细胞分化肿瘤干细胞有着不可分割的渊源关系!报道显示细胞与细胞可以通过细胞融的共同调控通路%当然这一结论还需要但不足以说明正常干细胞就是肿瘤干合(2’))V2’))*%+#,-#获得对方细胞的表做进一步的验证工作%细胞的起源细胞!要确认肿瘤干细胞的型而无须自体的基因改变!但染色体数GH"I(’/#4’&1.)$&,=03*.20,&来源还需要更多的直接证据.后者区别目改变是必然的.细胞融合是从酵母到&’2’/0,&$通路)GH"I信号通路在胶质于前者的地方在于能形成肿瘤!是什么人类所有生物体发育和生理活动所必瘤产生和神经干细胞调节中扮演重要样的变化使其具有这种能力!就信号通须的.细胞融合的重要性在于广泛的生的角色%GH"I基因的扩增与恶性胶质路而言!两者虽有上述的共同通路!但理发育和疾病发生过程都涉及到!包括瘤的形成有关!它的活化促进星形细胞至少需要开启或关闭的附加分子条件受精(精子和卵子融合#-肌肉发育(单的前体细胞&E!!ED’和神经干细胞&EJ’的生是不同的.探求两者在分子调控上的差核的肌原细胞融合成多核的肌纤维#-长%大约EKL的高级别星形细胞瘤具异将使我们破译肿瘤发生的分子病因骨骼发育(巨噬细胞分化融合成破骨细有GH"I的扩增!并且GH"I活化可能成为可能.胞#和免疫反应(巨噬细胞融合成巨核驱动恶性胶质瘤发展过程中的转化程细胞#等.当干细胞和分化细胞融合后!!细胞融合与肿瘤干细胞在肿序&MN!EO’%在成年啮齿类动物的室管膜下融合细胞就具有干细胞特性!原先分化瘤发生中的关系区!表皮生长因子*GH"$应答的+5,细细胞出现去分化/融合细胞再分化成另胞构成细胞迁移的主流!并快速分化除了各种肿瘤中特定基因突变和一种分化细胞时称为转分化成前体细胞%体外暴露在表皮生长因表观遗传改变!染色体的获取-丢失和(0&.-+4#**’&’-0#.0#,-#.转分化使得组织子下!这些5细胞产生类似于干细胞易位也是各种肿瘤发生的原因.比如石特异的干细胞具有极大的可塑成其他特性的细胞球体%在啮齿类动物的体棉和砷的致癌!并不是一开始就是基因类型细胞的能力!体内和体外都已经证内GH"促进细胞增殖-阻碍分化!还突变!而是非整倍体的发生期间染色体明血液循环中的造血干细胞能和多种与组织浸润有关.也就是说该细胞类的丢失和获得有可能颠覆了正常细胞细胞发生融合!包括肝细胞-心肌细胞-似于高级别神经胶质瘤浸润细胞的表增殖的调控机制&EN!ES’.另一方面!在体少突胶质细胞和浦肯氏细胞&TPWTS’.在一型&PA’.内和体外许多正常细胞在转入某一组系列生理融合刺激因素下的通过细胞Q>GR(/3,+/3,0.+’.-40’-+#-癌基因后能形成肿瘤&UJ!EB!TK’!但只是其融合发生的正常转分化是发育必不可3,1,),$%’4’)’0’4,-23&,1,+,1’0’-#中的一部分细胞能致瘤!暗示着肿瘤的少的机制!同时也受到严格调控&TB!NF’通路)Q>GR基因是一个有双相特异性发生还涉及到其它一些未知因素.所以(见图PX#/当病理的因素使异常的细磷酸酶活性的抑癌基因!在神经干细胞有人认为!染色体紊乱(23&,1,+,1.)胞发生融合和Y或融合过程的失调将导调节和胶质瘤产生中活化.它经常在4’&.-$’1’-0+致一系列疾病的发生&NPWNA’.越来越多的#与基因突变相比在肿瘤高级别神经胶质瘤中的表达受影响!并的起始阶段同样重要!并且肿瘤干细胞证据表明细胞融合可能与肿瘤发生密图!细胞融合是肿瘤干细胞产生的潜在机制模式图"#$%&’!(’))*%+#,-!./,0’-0#.)1’23.-#+1,*2’))%).&0&.-+4#**’&’-0#.0#,-5’))*%+#,-2,%)40.6’/).2’%-4’&/37+#,),$#2"8#.-4/.03,),$#2"9$’-:#&,-1’-0;"%+#,-+<’0=’’-1%0.0’4+0’12’))+,&+,1.0#22’))+1#$30$#:’&#+’0,0%1,&+0’12’))+;>3’1%0.0#,-+2,%)4,22%&#-+0’12’))+!+,1.0#22’))+,&*%+’42’))+; CMYK!"#陈骅!等7肿瘤起源细胞学说与争论切相关!例如许多肿瘤细胞存在遗传融两者是否可以转化以及转化过程的深"$V#王金鹏!黄强!张全斌!等7人脑合!并且肿瘤细胞和正常细胞融合后的入研究将不仅能为解开这一谜团提供胶质瘤干细胞/K^FFA的克隆及初步细胞比它的亲代细胞恶性度更高"!"!!##$确凿的证据!更重要的是将为未来肿瘤鉴定"4#7中国肿瘤临床!VOOH!GV%$$&)SOFISOS!S$O7来源于移植肾的干细胞可迁徙到皮肤!防治提供新的分子靶点$"$G#张全斌!黄强!兰青7脑肿瘤干细通过分化或融合获得角化细胞表型!并!参考文献"胞的热点问题及研究进展"4#7中华转化成肿瘤"!!#$在人的成神经管瘤和多"$#’()*+,-.!/*0(0+1!2,03,,04!5-(67医学杂志!VOOH!&H%VS&)$&S&I$&!O7形性胶质母细胞瘤的肿瘤干细胞中观89566*:*-*(-*:;<=3(:(9=-53>56,*+"$F#C,5-A9*:;合引起的""!$$#$据此!由干细胞和出现3*95"4#7D(-=05!$EEF!G#!%#F#F&):5=0,;5:*9)059=0A,0A*:-<5(+=6-U0(*:一组肿瘤相关基因突变的细胞发生融#FHI#F&7*:-,3=6-*),-5:-A-539566A"4#7D5=0,:!合而成为肿瘤起源细胞的学说正在形"V#%,::5-C!C*9?4J7K=3(:(9=-5VOOV!GS%S&)$OV$I$OGF7成%见图$%&"!&#$这种融合细胞可能在3>56,*+65=?53*(*A,0;(:*L5+(A("$H#(6350.C!R*66<,*-58Q!^(;5YK7具有干细胞特征的同时又表现出大量<*50(09<>-<(-,0*;*:(-5A@0,3()0*3*-*M52(A9=6(0:*9<5@,0(+=6-<*)),9(3)(6的染色体紊乱和非整倍体$这一理论破<53(-,),*5-*99566"4#7D(-=05N5+!:5=0,;5:5A*A"4#741,3)D5=0,6!译了肿瘤发生早期!并不一定要后期才$EE!!G%!&)!GOI!G!7VOOO!FVH%F&)F!EIFEF7出现的染色体紊乱现象$另外细胞融合"G#/=-<506(:+K4!%6(*08!P()@QR7"$S#^*6U50-A,:Q47%0(*:-=3,0A)0,M*+51<(0(9-50*L(-*,:,@(<*50(09<>*::5Z96=5A-,-<5A,=095,@9(:950A-53也能给予成熟细胞更多去分化机会!并<=3(:3>56,*+65=?53*()0,;5:*-,09566A)+,5A,:9,6,;>059()*-=6(-5重新获得自我更新能力!即使在当时未9566A"4#7%6,,+!$EES!&!%$$&)F!"FI,:-,;5:>*"4#715669>965!VOOS!H%V&)形成肿瘤!但对致瘤因子更易感!在传F!S$7$GHI$G!7代过程中形成了肿瘤$总的来说!细胞"F#/*:;),-<5A*A"4#7416*:<(03(9,6!生和发展中起到多大的作用!因为图$"H#86WK(XXN!16(0?5NY7/56@W05:5Z(6VOOH!FH%&&)&!VI&!!7中的所谓病理环境!特别是能促进融合(:+A,6*+-=3,0A-539566A"4#7"$&#K,)5Z5664R7.<5A=U5)5:+>3(6)6(-5的具体条件至今知道得太少!随着对肿[:9,;5:5!VOOF!VG%FG&)!V!FI!V&V7(:+-<5;5:5A*A,@;6*,3(A"4#74瘤发生’发展微生态学说的深入研究!"S#86WK(XXN!R*9<(N/!%5:*-,W(-<,6!$E!H!$$!%V&)$O$I$OG7这才有可能得到破译$K50:(:+5L8!5-(67,A)59-*M5"$E#’(:-,A’!1,_C47.<5,0*;*:,@*+5:-*@*9(-*,:,@-=3,0*;5:*9U05(A-5_)50*35:-(6U0(*:-=3,=0A)(A5‘=5:-*(6!小结与瞻望9(:9509566A"4#7,9D(-689(+/9*A-=+>"4#7J_)50*5:-*(!$E!S!GV%$$&)]/8!VOOG!$OO%!&)GE&GIGE&&7$FS!I$FS&7扑朔迷离的肿瘤起源细胞!正如上"!#Q5>(.!N,00*A,:/4!16(0?5NY!5-"VO#2*9?D8!’*:N4!%*;:50CC7.<5述的许多研究已经表明!可能来源于组(67/-539566A!9(:950!(:+9(:950A-530,65,@-<5A=U5)5:+>3(6)6(-5*:;6*(6织特异性干细胞和源于骨髓的造血干9566A"4#7D(-=05!VOO$!F$F%S&HE&)-=3,0*;5:5A*A"4#789-(D5=0,)(-<,6细胞!也可能来源于已发生异常转分化$OHI$$$7%%506&!$E!!!FO%$&)SGI!$7的成人体细胞$所以肿瘤干细胞的来源"&#/*:;A-53(-5A9=6-=05+(A-0,9>-5A(:+*:+=95A-=3,0A"4#7[:9,;5:5!VOOF!VG%FG&),6*;,+5:+0,;6*,3(A(:+,6*;,(A-0,9>-,3(A重而道远$目前的挑战是如何识别和定!VS!I!V!G7@0,3:5=0(6)0,;5:*-,0A(:+(A-0,9>-5A义这类细胞!目前观察到的以两者的相"$O#^(66*Q!%*:+(J![0@(:566*]!5-(67*:M*M,"4#7^5:5AC5M!VOO$!$H%$H&)似性为主!可能是表象(不同点才是本BA,6(-*,:(:+9<(0(9-50*L(-*,:,@$E$GI$EVH7质!可是尚未洞察秋毫$如何确认正常-=3,0*;5:*9!A-53W6*?5:5=0(6)059=0A,0A"VG#%(9<,,QN!N(<50J8!’*;,:T’!干细胞和肿瘤干细胞独一无二的不同@0,3<=3(:;6*,U6(A-,3("4#71(:9505-(67J)*+503(6;0,Z-<@(9-,00595)-,0点是摆在我们面前的首要任务!随着分Q5A!VOOF!SF%$E&)!O$$I!OV$7(:+B:?F(b80@)9,:M50;5:-359<(:*A3A子生物学研究进展!现在我们通过高通"$$#N(0_471(:95005A5(09<7N=-(:-A-53;,M50:*:;-503*:(6+*@@505:-*(-*,:(:+量分子信息的对比研究完全有可能全9566A3(>A55+9(:950"4#7/9*5:95!-0(:A@,03(-*,:(6,:;-<5:5=0(6A-53面了解两者的差异$改变这些差异!对VOOG!GO$%HSG&&)$GO&I$G$O79566-,(A-0,9>-5(_*A"4#71(:9501566! CMYK陈骅!等M肿瘤起源细胞学说与争论!"#!""!!#"$#$!%&’!(()%$O&BK7839:!G3/-65:M[6EAN37,5bK3,59?@2AB,C6.77D..E5,2857<5D373.9-58F559/38.73729G!c3291!G356U!5826MX/3A+266/2,?7.CD29D5,%:&M4566!!"""!6J/E+.-62783D95.E627/7%:&M4566!N37,5bK3,598!!Y"O!!&"N!’$N"Q@’$QOP@!QM<585,/39578+5E,.63C5,283I5D2E2D38J.CN"&(M%$Q&_3587D+S!R2+2B!G.D+B!5826M9.,/2629<65K?25/3D785/D5667%:&M%!(&WK775H!Z2,/K7;=MU29J8K/.,7U5F27+382S!I3,K7D.982392E,.I3,K73985L,285<39+./.6.LK5.C1,.7.E+362E28D+5<%:&M5826MX/3AN<5E59<59D5<37839LK37+578+572/5,5L3.9.C8+5+.78L59./5%:&M429D5,H57!N&&(!O("NN’$!YQOP!YQQM95K,26785/D566756CA,595F26C,./4566!N&Q!!$N"N’$&&’N"&M%$&&U2,39.V!Z..3T7U!I2915,[K6<59E,.L5938.,E,.63C5,283.9%:&MW28K,5!%!Q&42<3L29GU!WK775HMR9873L92639L$;!5826M>9!X2-2;!5826M%:&M[595715I!N&&(!NN"!@’$$!Q%’392D83I283.9.CH-398+55^85,926H56283.97+3E-58F559398,2D566K62,$$"OML,29K62,62J5,D5667.C8+5D5,5-566K/6.D263a283.9.CE$@D!02a2,5CC:d9D.6!!YYO!N$N"$’$N(&PNQ$M?5,2839.DJ85739<5E59<5986J.CB!5826M429D5,.K7785/D5667D292,375%O"&黄强!王爱东!董军!等M神经干3985,D566K62,2<+573.9%:&M15I56.E/598!C,./E5<328,3D-,2398K/.,7%:&M_,.D细胞分化与神经节细胞胶质瘤恶化相N&&&!N!%"N"’$!!QO’!!&QMW286BD27.6283.9!D6.939L29!;K77239H!R35759:!%$$&Z2,9K/A]3995JX!‘K0!X,27+5/A@NO"%Q(Y’$@$%P@@!M5826MB-9.,/26278,.DJ85<5I56.E/598V85394!5826M_6K,3E.8598!DJ8.?395A%@$&X5,/291U!G2,+2?@8:>;5H()/"’J’$$K%#$#899<#?$;%&>:9@>:?5#"%2%*!4"54H’/"#$67%#:;>>#>L$8@!=?"A%A#A%/B#C#11DE5.FGH!?="V’%0(**4P#4#-(*11#*JK#F"’[#L%&:<=@:=;5"’2/$()%#*#&*’/"($I’3’$#!0’*)(*ID#’)($56)(+$’"’!"#2"(00’I!Q8"V#7R’$A#Y’)’$1’*O.#6)#))’"P#’)($5JH61)’07’$$1!4"54J’$$K%#7-’0#-’)’"#R(",#*1&#"01!#*)(*’#/1$,%*D+/*I(*)0%*/)’0,#)/+’1%*(!()%’*)899L#>>$:%&8<@8>5./"R%*[’*’/"#*1(&)’"+#*’0(""#UU-#$()’"I’3’$#!’I7’*)"#*/7$’("!=Q"M/’1+’"2.#B(+("%/1D#E’-$0(**C5)"(*1!$(*)!4"5H()/"’J’$$K%#$#899L#0,#!()-,!4"5D7)(H’/"#!()-#$K’"$%*#D*’/!$#%I,#)-’!"%0(",7(/1’#&)-’=$::%&;=;@;??5:;;>#;=$=%&=:5!4"56’0%*J’$$M’3K%#$#:;;;#:9’7$(0!1%(!4"5.$(7’*)(#8999#8:$Q%&!=>"M/’1+’"2.5M#’1(*’/!$#%I,#"0/)()%#*$L%&8?Q@8Q85=;Q@?9851)(")7(*7’"’!4"567%’*7’#899=#L9Q!?Q"D$3("’ZM#$(I#P#.("I($C#T("7%(!Q<"P%,(0#)#F#6/I(F5M%&&’"’*)%()%#*$=Q9?%&<:5]’"I/2#4P#’)($5B/1%#*#&+#*’(*I&/*7)%#*#
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