ph和还原双响应性肝靶向半乳糖改性明胶聚（β-氨基酯）复合微球的制备与性能研究

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1、万方数据中图分类号UDCR944．9540硕士学位论文学校代码密级10533公开pH和还原双响应性肝靶向半乳糖改性明胶／聚(p一氨基酯)复合微球的制备与性能研究PreparationandperformanceofpHandreductiondual—responsiVegalactosemodifiedgelatin—poly(13l—aminoeSter)mlCrOSDnereSWltnDrODertVOtnVertargetlng，lJlr一作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：副指导教师：曾维

2、霖化学工程与技术制药工程化学化工学院蒋玉仁教授詹国平副教授论文答辩日期丝!竺：!：≯矿‘答辩委员会主席中南大学2014年5月学位论文原创性声明馏粉万方数据本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：厘颦

3、彝日期：地华年上月尘日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：盗纽至彝导师签名日期：≯啦年』月4日万方数据pH和还原双响应性肝靶向半乳糖改性明胶／聚(p一氨基酯)复合微球的制备与性能研究摘要：明胶微球联合经动脉化疗栓塞技术被广

4、泛用作抗肿瘤药物的运送载体用于治疗中晚期肝肿瘤的治疗，但由于载药明胶微球在靶点处主要依靠明胶载体的降解释放药物，导致释药缓慢、可控性差。即使是用于经动脉化疗栓塞法中，微球越难降解，越有利于栓塞效果，但技术中所用的化疗效果会因释药速度过慢导致药物浓度低而降低，甚至引发耐药性的发生。两者的矛盾使得改善传统明胶微球的释药性质显得尤为重要。+．日月胶结构中有许多活泼基团如氨基、羟基、羧基等，能够利用这些反应活性高的基团将一些功能小分子共价连接至明胶微球上以使微球具有主动靶向的性质。去唾液酸糖蛋白受体(asial091ycopr

5、oteinreceptor’ASGR)只存在于哺乳动物肝细胞表面，能特异性的识别末端带有半乳糖或N一乙酰半乳糖基的糖蛋白。为利用ASGR介导的识别性使明胶微球具有肝靶向性，本论文经2．亚氨基一2一甲氧乙基．1硫代半乳糖苷为中间体对明胶改性获得半乳糖改性明胶(galactosemodi矗edgel“n，galG)。此外，基于肿瘤组织相比正常组织pH值更低而还原性谷胱甘肽(glutamione，GSG)的浓度更高的特性，先以N，N’一二甲基乙二胺和二(丙烯酰氧乙基)二硫醚为原料经迈尔克共轭加成聚合反应合成了每个重复单元中均

6、有二硫键和两端为仲胺基的线性聚(B一氨基酯)，以此聚合物和半乳糖改性明胶为两个单体构建一个新型的复合明胶微球。新型pH、还原双响应性肝靶向复合明胶微球(galG—PBAEnlicrospheres)经乳化化学交联法制备，并以阿霉素盐酸盐(DOX·HCl)模型药物得到载DOXgalG．PBAE复合明胶微球。所得载药微球为球形，载药量(dmg10adingcontent，DLC％)和包封率(dmgloadinge伍ciency，DLE％)分别为6．61％和66．08％，所测粒的径分布3．30岬表明制备的微球具备被动肝靶向性

7、。体外释药试验表明降低介质pH值或加入还原剂二硫苏糖醇(d油iomreit01，DTT)均能显著促进药物释放。载DOXgalG-PBAE复合明胶微球与HepG2细胞(表达ASGR)和Hela细胞(不表达AsGR)体外孵育实验证实微球具有主动肝靶向性。结果证明本论文设计并制备的galG—PBAE复合明胶微球不仅作万方数据为化疗方法中新型的载药体系，而且具备pH、还原双响应性以及主动肝靶向性，能够改善传统明胶微球的药动学性质。本文含图34张，含表10个，参考文献60篇。关键词：载抗肿瘤药微球；被动肝靶向性；主动肝靶向性；p

8、H和还原双响应性；经动脉化疗栓塞法分类号：R944．9万方数据Preparationandperf．0rmanceofpHandreductiondual—responsiVegalactosemodi置iedgelatin-poly(p-aminoester)microsphereswithpropertyoflivertarg