cftr调节剂对pc--3细胞增殖和迁移作用的研究及cftr相关的酒精性慢性胰腺炎模型的建立

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1、分类号：密级：学校代码：10165学号：201111198遣掌师耗大学硕士学位论文⑧CFTR调节剂对PC-3细胞增殖和迁移作用的研究及CFTR相关的酒精性慢性胰腺炎模型作者姓名：学科、专业：研究方向：导师姓名：的建立欧阳明珥通道病化学生物学杨红教授2014年05月lIIIILIIIIIIIIIIIIIIIUlIIIY2612223学位论文独创性声明本人承诺：所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特别加以标注和致谢的地方外，不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果，其他同志的研究成果对本人的启示和所提供的帮助，均已在论文中做了明确的声明并表示谢意。学位论文作者签名：丛

2、亟j!塑竭学位论文版权的使用授权书本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定，及学校有权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘，允许论文被查阅和借阅。本文授权辽宁师范大学，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后使用本授权书。学位论文作者签名：墼至里鲴塑指导教师签名：姬垒三签名日期：动／4年‘月弓日辽宁师范大学硕士学位论文摘要囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductancereg

3、ulator，CFTR)属于cAMP激活的氯离子通道蛋白，广泛存在于与液体分泌和吸收有关的上皮细胞的顶膜，在液体跨上皮细胞转运过程中发挥重要作用。近年来的研究发现CFTR的功能与生殖腺、胰腺、肺、肝等器官的肿瘤(例如前列腺癌、胰腺癌等)发生密切相关。本研究选用表达内源CFTR的人前列腺癌细胞株PC．3作为研究对象，利用CFTR的选择性抑制剂CFTRiIIlI．172、GlyH-101和激活剂白藜芦醇(resveratrol，RSV)，系统研究了CFTR氯离子通道活性对PC．3细胞增殖和迁移的影响。另外，由于CFTR功能与慢性胰腺炎(chronicpancreatitis，cP)的病理发生有关，

4、因此，本研究建立了小鼠慢性胰腺炎模型，为进一步利用CFrR激活剂和抑制剂研究CFTR在慢性胰腺炎病理发生中的作用机制奠定了基础。我们利用MTT法、划痕实验法、Hoechst染色法研究了CFTR调节剂对PC．3细胞增殖和迁移能力的影响。实验结果首次发现了：(1)CFTRiIllI．172能够以剂量依赖的方式显著促进PC．3细胞的增殖；(2)CFTRilIlI．172对细胞迁移的影响不明显，但是该化合物与RVS对PC．3细胞的迁移具有协同的抑制作用；(3)GtyH．101对PC．3细胞的增殖和迁移均具有抑制作用，上述作用具有时间和剂量依赖性，且这种作用是通过诱导细胞凋亡实现的；(4)RSV对PC．

5、3细胞的增殖和迁移也具有显著的抑制作用，且该作用具有时间和剂量依赖性；(5)GlyH．101和RSV对PC．3细胞增殖和迁移的抑制作用具有协同效应；(6)采用文献方法，在昆明小鼠上成功建立了小鼠酒精性慢性胰腺炎模型，为进一步研究CFTR在CP发病机制中的作用奠定了基础。由于CFTRi】．h．172是迄今为止发现的选择性最好的CFTR氯离子通道抑制剂，该化合物在霍乱毒素和耐热性大肠杆菌内毒素引起的分泌性腹泻、多囊肾病治疗等方面具有显著疗效，有可能发展成为未来治疗上述疾病的药物。目前利用CFTRilIlI．172进行的抗肺水肿治疗已进入一期临床研究阶段。本研究发现CFIRmh．172能够显著促进前

6、列腺癌细胞PC．3增殖，提示利用CFTR抑制剂进行的抗腹泻治疗等过程中的副作用需要进一步评估。CFTR抑制剂CFTRiIIlI．172和GIyH-101对PC．3细胞的增殖和迁移具有相反的作用，其确切的分子机制有待进一步研究。关键词：CFTR；前列腺癌；慢性胰腺炎；PC一3；雨蛙肽CFFR调节剂对PC-3细胞增殖和迁移作用的研究及CFIR相关的酒精性慢性胰腺炎模型的建立CFTRinhibitorandactivatorsuppressPC-3cellsmultiplicationandmigrationandamousemodelofalcoholicchronicpancreatitisas

7、sociatedwithCFTRAbstractCysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFrR)isacAMP-dependentchloridechannel，extensivelyexpressedintheapicalmembraneofsecretionandabsorptionepithelialcells，whichplaysk