资源描述：
《头孢菌素类抗素的的构效构动关系及分子设计精选》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、头孢菌素类抗生素的构效构动关系及分子设计四川大学硕士学位论文头孢菌素类抗生素的构效/构动关系及分子设计姓名:郝丽芬申请学位级别:硕士专业:应用化学指导教师:周鲁20050601善四川大学颁十学位论文头孢菌素类抗生素的构效/构动系及分子设计应用化学专业研究生郝丽芬指导教师周鲁教授头孢菌素类抗生素自发现以来在奉世纪有了很大的发展,在世界药品市场,半合成头孢菌素类抗生素已有多种,头孢菌素已开发到了第四代,其品种和数量居各类抗生素的首位。近年来,流感嗜杆菌感染的发病率不断上升,一直深受人们的关注。目前上市的所有头孢菌素类抗生素除了少数对流感嗜血杆菌有一定的抗菌活性外,火部分头孢菌
2、素对它的活性彳尽人意。同时随着临床应用的普及和增长,头孢菌素类抗生素不良反应的发生率也逐渐增多,如致敏反应、造血系统功能障碍、二重感染及肝脏和肾毒性等。急需设’和寻找出抗菌活性更强、安全性更高的头孢菌素新药。因此对头孢菌素的药效学/药动学性质,抗菌作机理和化合物分子结构之间的关系做深入研究,可以为设计和寻找新药提供参考和帮助。本文利用量子化学方法和神经网络方法,进行了头孢菌素类抗生素的分子结构参数计算以及药效学药动学参数弓其分了结构参数之间的和建模。本文搜集了已有实验报道的种头孢菌素类抗生素的流感嗜血杆菌的最小抑菌浓度作为本文研究的药效学指标。运用量子化学算法计算了此种头
3、孢菌素类抗牛素的个结构参数。由相关性分析从中筛选出与头孢菌素的药效学指标榍哭性较大的个结构参数作为稗经网络的输入参数。利用误筹反向传播的神经网络,训练函数选用?的快速学习算法来构建头孢菌素类抗生素的模型,从个头孢菌素样本中,随机抽取了个样本作为训练集,剩余的作为检验集来验证模型的预测效果,结果表明模型的训练和预测效果较好,说明本文筛选的结构参数和建立的头●四川大学硕十学位论文孢菌素的模型是较为合理的,侄一定程度上体现了该类抗生素的抗菌活性变化规律。另外,本文还搜集了已有实验报道的种头孢菌素类抗生素的五个药动学参数Ⅱ、‘】口卧、和。。作为本文研究的药动学指标。同样,利用量子
4、化学算法共计算了此种头孢菌素的】个结构参数。由相关’生分析从中筛选出与头孢菌素的药动学指标相关性较大的个结构参数作为网络的输入参数。利用误差反向传播的神经网络,洲练函数采用自适应修改学习率算法来构建头孢菌素的模型,从个头孢菌素样本中,随机抽取了个样本作为训练集,剩余的作为检验集来验证模型的预测效果。结果显示,模型对药动学参数的训练值和检验值的相时误差较小,说明本文筛选的结构参数和建立的模型是较为合理有效的。新头孢菌素类化合物的开发主要是在不改变其母核结构一氨基头孢烷酸的阿提一.进行侧链的结构改造和化学修饰,以提高药效及抗菌活性,扩大抗菌谱,提高对.内酰胺酶的稳定性,减少毒
5、副作用,改善药动学性质。据此原则,本文对头孢菌素进行分予设计,寻找抗菌活性更高.药动学性质更好的新头孢菌素类化合物。本文共设计厂种新头孢菌素类化合物,利用所建的头孢菌素的刚模型进行了药效学,药动学性质预测。结果显示在新设计的种头孢菌素化合物中,有两个化合物的抗菌活性高且其药动学性质良好,还有两个虽抗菌活性偏小,但其药动学参数值较理想。本文的研究工作可以为头孢菌素类抗生素的新药开发和设计提供思路和参考。关键词:头孢菌素类抗生素/神经网络量子化学分子设计四川大学硕士学位沦文??::,..,,.曲,.,,,..,?,,./.四川人学硕.学位论文..?.,..,,.,/,/『,,
6、....‘.‘??,,.,.,四川大学硕士学位论文.:,/,,四川人学硕士学位论文前言.头孢菌素类抗生素的历史、现状和研究进展年偶然发现青霉素以头孢菌素是英国医生来,人类找到的又一类一内酰胺类广谱抗生素。为了克服青霉素的缺点,科学家们在继续研究青霉素的同时,对世界范围内土壤,阴沟污泥及渣滓进行探查,希望有所发现,以便找到更新的抗生素。幸运的是年教授采自意大利的近海污水排放出的头孢子菌属支顶孢子菌时,发现一种对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌一有强抑制作用的新物质。接着将纯化了的菌株注射给患有伤寒、甲状腺传染病的患者,结果取得意想彳到的临床功效。年等研究菌株培养液,从中分离出
7、头孢菌素¨。对其进行抗菌实验后发现,它对黄色葡萄球菌、伤寒沙门丁菌及大肠杆菌却具有强的抑制功效。年,和等分别借助化的结构。从此头孢学和晶体一衍射等方法【。,最后确定了菌素化学兴起,迅速发展成为居世界首位的抗生素品种。半合成的头孢菌素为发展最快的?类抗生素,从世纪年代初首次用于临床以来,各国使用的主要品种已达余种。它们具有抗菌谱广、杀菌力强、耐青霉素酶、临床疗效高、低毒性、过敏反应较青霉素少和结构易改造等优点。头孢菌素发展极为迅速的原因之一是它们有很强的抗菌活性,这与它们的作用机理密切相关。头孢菌素类抗生素的作用靶点是?系列存在
