罗哌卡因致幼鼠中枢神经毒性惊厥对其突触可塑性及学习记忆的影响

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1、南方医科大学2009级博士学位论文罗哌卡因致幼鼠中枢神经毒性惊厥对其突触可塑性及学习记忆的影响EffectsofRopivacaine．inducedseizuresonsynapticplasticity，一一，learningandmemoryintheimmaturerat课题来源：专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员麻醉学王玲玲徐世元教授古妙宁教授黑子清教授靳三庆教授施冲教授杨承祥教授招伟贤教授肖晓山教授论文评阅人屠伟峰教授李雅兰教授余守章教授2012年4月10日广州博士学位论文罗哌卡因致幼鼠中枢神经毒性惊厥对其突触可塑性及学习记-Izfl,"J影响博士研究生：

2、王玲玲指导老师：徐世元教授摘要局麻药中枢神经毒性惊厥系其全身毒性的常见毒副反应。由于婴幼儿特殊的解剖和发育特点，局麻药中枢神经毒性惊厥在婴幼儿中更为常见。有研究证实在幼年时期经历长程或反复惊厥，对其中枢神经突触可塑性及学习记忆有影响。婴幼儿或幼年动物神经系统发育处于突触爆发期，是神经细胞快速分化、迁徙、树突快速形成神经网络的关键时期，此期对各种伤害性刺激抵御能力差，易对其中枢神经系统生理发育和功能形成产生影响。众多研究报道其它非局麻药因素致发育期反复或长程惊厥可导致动物成年认知功能和学习记忆能力下降，其机制与离子通道、氨基酸受体、神经递质、突触发育及学习记忆相关的蛋白质合成、基因表达、信

3、号转导有关：局麻药致发行期婴幼儿中枢神经系统毒性惊厥，是否会对其神经系统发育造成损害，对其学习记忆能力的形成是否有影响尚无研究定论。早在上世纪20年代已有关于局麻药中枢神经毒性的相关报道。此后麻醉领域学者们展开了大量关其机制和防治的研究。局麻药中枢神经毒性以惊厥发作为主要临床表现，其机制主要与兴奋性一抑制性氨基酸学况、NMDA—Ca2+_NOS通路学说、多巴胺、乙酰胆碱、M型钾通道等有关。而以上受体、神经递质、及离子通道等均不同程度参与中枢神经系统神经突触发育及学习记忆能力的形成。海马作为与学习记忆最为相关的解剖部位，也是局麻药中枢神经毒性惊厥摘要的发生形成关键部位。。学习记忆是大脑的高

4、级神经功能。学习和记忆是两个相互联系和影响的神经活动过程，学习是指人或生物依赖经验来改变自身环境的神经活动过程，而记忆则是将通过学习得到的信息储存和输出的一种神经活动。学习记忆的神经基础是中枢神经系统的高度可塑性，包括神经网络连接形态及与神经突触发育相关的各种神经递质、蛋白、离子通道、受体等多种不同层次不同阶段的可塑性。而其中突触连接是神经可塑性的关键部位，也是实现神经元之问传递信息、实现生理功能的关键部位?突触可塑性是指在外环境改变时，神经元突触发生适应性改变从而维持其相对稳定的状态，包括形态结构和功能上的改变。研究认为在反复或长程惊厥后，海马突触形态结构遭到不同程度的破坏，从而影响学

5、习记忆的维持和神经功能的发挥，其破坏程度与学习记忆功能的减退呈『F相关。以往局麻药中枢神经毒性研究发现，局麻药抑制突触轴突生长，并减弱神经冲动传导，从而削弱了突触维持『F常生理功能的能力。突触素是一种钙结合糖蛋白，特异性位于轴突末梢的突触前膜上。突触素参与谷氨酸、乙酰胆碱等神经递质的释放过程，与突触可塑性关系密切。突触素作为突触囊泡的一种特异性标志蛋白，其密度和分布可问接反应单位体积内突触数量和分布情况，与突触重建及认知过程密切相关。另一方面突触素调节神经元的发生、发育及成熟，还可通过调节细胞骨架蛋白组装IfIj影响神经元的分化．突触素在神经轴突延伸、突触连接形成和突触成熟中具有重要的意

6、义。钙／钙调素依赖性蛋白激酶II(Calcium／calmodulindependentproteinkinaseII，CaMKII)CaMKII是海马内含量最高的一种蛋白质，是钙离子的主要结合蛋白，且与突触长时程增强密切相关，有“学习i己忆分子丌关”之称。环磷酸腺苷反应单元结合蛋白(cAMP—responsiveelementbindingprotein，CREB)CREB是一种真核生物细胞核内转录转导因子，具有调节基因转录的功能，是细胞内多种信号转导通路的关键成分之一。研究发现CREB在长期记忆的维持中起关键作用。博士学位论文在以往对可卡因急性或反复应用研究中发现，可卡因通过影n向C

7、REB磷酸化，对学习记忆产生影响。ca2+．CaMKII—CREB通路是中枢神经系统突触可塑性和学习记忆能力形成与维持的主要信号通路之一。以往研究发现，利多卡因、可卡因、普鲁卡因抑制海马长时程增强，与影响钙调素有关。局麻药中枢神经毒性惊厥时引发钙超载，严重钙超载与CaMKII、CREB之间影响如何?是否会对突触可塑性和学习记忆产生影响目前尚不明了。本课题通过测定O．5％罗哌卡因致幼鼠(P2l同龄)中枢神经毒性惊厥ED95值，分别制备