胰岛素磷脂复合物口服微乳的制备及体内外评价

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1、分类号VDC硕士学位论文密级胰岛素磷脂复合物口服微乳的制备及体内外评价1飞J●●‘o●一‘n一量，reDaratlon，lnvitroandIIIVIV0evaluationoforal●■●n●●●■l■●●l●mlcroemuISlOnoIlnSUlln-OhosollOllOldC0mD量eX作者姓名：学科专业：研究方向：胡雄彬药剂学药物新型给药系统研究学院(系、所)：中南大学药学院指导教师：向大雄副教授答辩委员会主席中南大学2012年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别

2、加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：雄，日期：业年』月皇日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会

3、公众提供信息服务。作者签名：卿，导师签名塑堕蜥：址年』月卫日硕士学位论文摘要胰岛素磷脂复合物I：：llll微乳的制备及体内外评价摘要一、目的胰岛素是一种多肽蛋白质类药物，其口服给药一直是现代药剂学的研究热点和难点，而在众多的制剂手段中，微乳被认为是应用前景较好的一种给药系统。由于胰岛素是亲水性药物，一般载于微乳的水相，对于OFW微乳，药物载于微乳外相，口服后会被胃肠道中的酶降解失活，对于W／O微乳，口服后被胃肠道中大量消化液稀释而转相，药物仍会被降解失活。故本课题拟采用磷脂复合物技术，使胰岛素与磷脂形成胰岛素磷脂复合物(insulin-phospholi

4、pidcomplex,IPC)，增加胰岛素的脂溶性，制备出胰岛素载于油相的微乳，以减少口服后胰岛素的降解失活，从而提高胰岛素口服生物利用度，为胰岛素这种多肽蛋白质类药物mn赚,J剂的开发奠定基础。二、方法与结果I．胰岛素磷脂复合物的制备及表征以含5％冰醋酸的DMSO为溶剂，采用冷冻干燥法制备胰岛素磷脂复合物。以透光率为指标，筛选磷,lln／胰岛素的比例和油相，以红外光谱和X射线衍射分析验证复合物的形成，最后以皮下注射后的降血糖效果来考察复合物制备过程对胰岛素生物活性的影响。结果显示磷脂／胰岛素质量比为(32：1)，油相为油酸乙酯时，胰岛素溶解较完全，红外

5、光谱和X射线衍射分析验证了胰岛素磷脂复合物的形成，T硕士学位论文摘要皮下注射后的降血糖效果显示，复合物的制备过程对胰岛素生物活性没有显著影响。2．胰岛素磷脂复合物W／O、O／W微乳的制备及表征以油酸乙酯为微乳油相，通过伪三元相图法筛选表面活性剂、助表面活性剂、Km值等处方因素，确定了胰岛素磷脂复合物W／O、O／W微乳的空白处方分别为：[Lecithin：乙醇：油酸乙酯：水=26．67：26．67：35．55：11．1l(m／m／m／m)]、[EL35·1,2一丙二醇：油酸乙酯：水=18．18：6．06：6．06：69．70(m／m／m／m)]，所制得的I

6、PC—W／o、IPC·O／W微乳的粒径分别为27．3nm和18．6nm，多分散系数分别为0．117和O．141，载药量分别为769．78+0．8699·mL’1和216．5+0．57pg·mL～。胰岛素磷脂复合物微乳室温放置30天含量出现一定下降，4。C下基本稳定。3．胰岛素磷脂复合物微乳的体外评价通过体外酶降解实验和Caco．2细胞模型上的转运实验对胰岛素磷脂复合物口服微乳进行体外评价。体外酶降解实验显示，磷脂复合物微乳对胃蛋白酶、胰蛋白酶均具有显著的抗酶降解作用，IPC．W／O微乳保护作用显著强于IPC．O／W微乳，保护作用顺序为：IPC．W／O微乳

7、>IPC．O／W微乳>复合物。Caco．2细胞模型上的转运实验显示，与胰岛素溶液组相比，复合物、IPC．W／O微乳、IPC．O／W微乳组的表观通透系数均有一定程度的增大，以胰岛素溶液为对照组所得的转运促进率R分别为1．26，1．48和1．50，IPC．W／O微乳、IPC．O／W微乳组大于复合物组，而IPC．W／O微乳、IPC．O／W微乳组之间则无显硕士学位论文摘要著差别。4．胰岛素磷脂复合物微乳的体内评价通过STZ糖尿病大鼠模型上的药效学实验对胰岛素磷脂复合物口服微乳进行体内评价。成模大鼠随机分为5组，分别口服IPC．W／O微乳、IPC-O／W微乳、复合

8、物(50IU·k91)，皮下注射胰岛素溶液(IlU·kg"1)和不给药为对照组，