突触体素cdk5介导炎性疼痛的机制研究

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1、上海交通大学医学院2012届博士研究生毕业论文论文题目：突触体素／Cdk5介导炎性疼痛的机制研究学校代码培养单位学科专业作者姓名作者学号指导教师协助培养答辩日期10248上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉学张洪海0097209125于布为教授薛庆生副教授罗艳副教授2012年05月专钳巧⋯⋯⋯删堋⋯⋯敝／燃嬲必2012届上海交通大学博士学位论文突触体素／Cdk5介导炎性疼痛的机制研究THEMECHANISMSTUDYOFSYNAPTOPHYSD吖Cdk5Ⅳ【EDIATINGINFLAMⅣ睑TORYPAIN培养单位上海交通

2、大学医学院附属瑞金医院学科专业麻醉学研究方向炎性疼痛的机制研究申请学位博士学位作者姓名张洪海指导老师于布为教授答辩日期2012年05月关键词：细胞周期素性依赖蛋白激酶5；突触体素：炎性疼痛；脑源性神经营养因子；酪氨酸受体B上海交通大学医学院2012届博士研究生毕业论文上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方

3、式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：张洪海日期：2012年5月17日上海交通大学医学院2012届博士研究生毕业论文上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密口。(请在以上方框内

4、打“4")学位论文作者签名：张洪海指导教师签名：于布为日期：2012年5月17日上海交通大学医学院2012届博士研究生毕业论文突触体素／Cdk5介导炎性疼痛的机制研究中文摘要研究背景：慢性炎性疼痛由于其发病机制复杂目前并无理想的治疗靶点，但近年的大量的研究结果表明中枢系统的突触可塑性是慢性疼痛产生痛觉敏化的基础。突触可塑性的形成和维持主要依赖于突触前的神经递质释放，神经递质在突触间隙的传递以及神经递质与突触后神经元受体结合的过程。因此调控突触前的突触囊泡神经递质持续的释放是调控突触可塑性形成的关键因素，这可能成为治疗慢

5、性炎性疼痛的治疗靶点。细胞周期素性依赖蛋白激酶一5(cyclin—dependentkinase-5，Cdk5)属于丝氨酸和酸酸家族，其主要分布在后有丝分裂神经元。在后有丝分裂神经元Cdk5酶的活性主被激活子p35或者p39激活。p35和p39钙蛋白酶(calpain)作用下裂解为p25和p29。既往的研究结果表明Cdk5在调控神经元的生长发育和迁移具有重要的作用。但近期的试验数据揭示Cdk5在调控炎性疼痛的热痛觉敏化具有重要作用调控作用而对机械痛则影响。在小鼠足底注射辣椒素(capsaicin)后，小鼠背根神经节的C

6、dk5被激活并通过磷酸化的背根神经节的辣椒素受体调控capsaicin足底注射致的热痛觉敏化。而大鼠足底注射完全弗氏佐剂(CompleteFreund’Sadjuvant，CFA)导致脊髓后角的Cdk5酶的活性增高，给与Cdk5抑制剂Roscovitine可以明显的抑制完全弗氏佐剂导致的热痛觉敏化。尽管如此，Cdk5调控炎性疼痛的机制目前仍不清楚，有研究结果表明海马中枢突触前的Cdk5成为调控神经递质释放的主控点。众所周知N一乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体复合体(solubleN-ethylmaleimide．se

7、nsitivefactorattachmentproteinreceptor，SNARE)是突触囊泡释神经递质的中心和靶控点而突触体(synaptophysin)是SNARE形成的关键因素。近期的研究结果表明在海马皮层CAl区基因敲除Cdk5导致突触体素蛋白表达明显下降。在慢性坐骨神经缩窄性损伤(chronicconstrictioninjury，CCI)模型中，大鼠脊髓后角的synaptophysin蛋白表达与CCI所致的热痛阈变化呈明显的线性相关。5上海交通大学医学院2012届博士研究生毕业论文基于已有的研究结果，

8、我们提出如下假设：在脊髓水平上Cdk5调控炎性疼痛可能通过调控synaptohysin的功能调节调控炎性疼痛。这可能成为Cdk5调控炎性疼痛的机制之一。试验方法：1．炎性疼痛模型的建立：SD雄性大鼠(200-2509)分为试验组和对照组。实验组大鼠左后足底注射完全弗氏佐剂IOOpL，右足底注射生理盐水IOOpL作为对照(n=6)，