依托贝特缓释胶囊的研制

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1、江苏大学硕士学位论文依托贝特缓释胶囊的研制姓名：曹升申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：张朝晖2012-06-10江苏大学硕士学位论文摘要高脂血症患者血总胆固醇(1[’C)和甘油三酯(TG)升高，高密度脂蛋白．胆固醇(HDL—C)降低。而体内TC、TG升高和HDL．C降低也是导致动脉粥样硬化、冠心病、高血压症等最为直接的原因。理想的降血脂药物既能够安全有效地降低TC和TG水平，又能适当升高HDL．C在血中的浓度。依托贝特是氯贝酸与烟酸通过化学键连接所形成的前体药物，它不仅具有贝特类药物所具有的强大的降低TG和升高HDL．C血中浓度的能力，同时还具有烟酸类强大的降LDL．C的能力

2、和中等强度地降TC及能轻微地降低血压，作用和缓而持久，不良反应发生率极低。制成缓释制剂，具有制剂缓释和前体药物代谢缓释双重的缓释效果，保持平稳的血药浓度并减少服药次数，与普通制剂相比极大的提高了患者的顺应性。本论文主要研究内容包括：依托贝特缓释胶囊处方前研究；依托贝特体外释放方法的建立：依托贝特缓释胶囊的处方工艺研究；依托贝特缓释胶囊释药机制研究；质量标准及初步稳定性研究。建立了依托贝特原料药分析方法，考察了依托贝特的理化性质及其在不同pH介质中的稳定性及平衡溶解度，为释放介质的选择提供依据。考察参比制剂在不同释放介质中的释放度。测定参比制剂在健康志愿者体内血药浓度并计算各药动学参

3、数和各时间点的体内吸收百分率，评价体外释放与体内吸收的相关性，确定体外释放条件，为处方筛选奠定基础。采用离心造粒法制备依托贝特含药微丸，PEG4000与依托贝特的丙酮溶液包增溶层，以乙基纤维素水分散体溶液(SURELEASE⑧)包缓释层。通过单因素考察，选择考察因素为：X1．增溶层与丸心质量比、X2．增溶层中PEG4000用量、x3．缓释层增重百分率，考察指标为0．5h、4h、8h和24h的累积释放度，采用Desi印．Expert软件建立模型描述自变量及响应值之间的关系，根据模型绘制效应面图和等高线图，通过重叠等高线图确定优化处方并通过实验对拟合结果进行验证。测定样品的各时间点的体

4、外累积释放度，同样条件下测定参比制剂各时间的体外累积释放度。计算两者相似因子龟，结果为80左右，表明自制品与参比制剂的释放行为相似。采用威布尔(weibull)模型、希古契(Higuchi)模型、Ritger-Peppas模型、零级释放模型、HiXconCrowen模型和单指数模型对体外累积释放度数据进行拟合，最佳拟合模型依托贝特缓释胶囊的研制为Ritger．Peppas释放模型。模型拟合参数表明药物主要以扩散机制释放。建立了依托贝特缓释胶囊质量评价方法。初步稳定性研究表明，本品经加速试验6个月及长期试验6个月各指标保持稳定状态。关键词：依托贝特，缓释胶囊，体内外相关性，星点设计一

5、效应面法，释药机制研究，初步稳定性研究：江苏大学硕士学位论文——————————————————————————————————————————————一～————————_—-—__————————————————————————————————————————————————————————————————————一AbstractTotalcholester01(TC)1eVela11dtotaltriglyc嘶de(TG)1evelraiseinhyperlipidemiapatients，atthes锄etime，highden{；itylipoproteinschole

6、sterol(HDL．C)decline．WhiletheraiseofthelevelofTC，TGandthedeclineofthelevelofHDL．Carecausesofdiseaseslikeatherosclerosis，coronary叭e】rydisease，hypertension．Idealhypolipid锄iccaIlreducethetotalTCleVelaIldthetotalTGleVelsafely锄de行ectiVelyw

7、hileraisingthetotalHDL．CleVelproperly．Et06brateisthepro—dru

8、gwhictIissyllthesizedbycombingclo舶dcacida11dnicotinicacidthrou曲cherIlicalbonds．IthaVethegreatpowerofreducingthetotalTGa11draisingtheHDL-CleVelf}omclofibricacida【ld目．eatpowerofreducingtheHDL．ClevelandtheproperpowerofreducingthetotalTCleV