支架植入后再狭窄防治的研究进展

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1、支架植入后再狭窄防治的研究进展<<介入放射学杂志>>2003年第12卷第03期作者:卢旺盛,刘建民,颈动脉、椎动脉狭窄是临床常见病变，约95％患者是由动脉粥样硬化引起。颈动脉狭窄的外科治疗方法包括传统的动脉粥样硬化斑块切除术和微创的血管内成形术，支架成形术能否替代传统手术将取决于其安全性及支架植入后的再狭窄。大规模的颈动脉狭窄支架植入临床结果示，6个月及12个月的再狭窄率分别是1.99％和3.46％。本文综合介绍近年来在血管内支架植入术后再狭窄机制及治疗方面的研究进展。一、再狭窄的机制再狭窄的发生发

2、展是动脉内膜损伤后修复过程稳态失衡的结果。再狭窄的实质是动脉损伤后的愈合反应，是一系列血管活性物质和生长因子介导的复杂生物学过程。血管平滑肌细胞（vesselsmoothmusclecell，VSMC）移行、增殖和分泌是血管内膜增生的三个重要环节，其中内皮细胞损伤是再狭窄的始动因素，内膜增生与血管重塑形之间的平衡决定了再狭窄的程度。（一）血管平滑肌细胞过度增殖　内皮细胞损伤、脱落、基底膜裸露，致血小板聚集，与损伤的内皮细胞共同分泌血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（hFGF）和胰岛素

3、样生长因子（IGF），这些因子通过多种途径分别作用于损伤部位的VSMC上的各自受体引起VSMC过度增殖和移行，导致血管内膜增生。VSMC凋亡的减少也参与本过程[]。（二）凝血机制被激活导致局部血栓形成　主要由于血管成形术对内皮细胞的损伤，导致血管内膜的撕裂、血管内膜的暴露，释放多种血管活性分子，促进血管的收缩，并促进血小板在损伤局部的粘附，分泌凝血因子，激活凝血酶从而促进局部血栓形成，它一般发生在血管内支架成形术后24小时内，血栓机化是造成再狭窄的原因之一。另外内皮细胞的损伤可以产生单核细胞趋化因子

4、等炎性因子，促进炎细胞粘附、浸润，引起局部的炎症反应[]。（三）血管重塑形　研究表明血管成形术后早期的VSMC增生往往发生在术后2周内，但内膜增厚却持续到12周，因此血管重塑在再狭窄的发生过程中起重要作用[]。血管重塑是血管修复的生理过程，重塑的结果使血管总容量，特别是内弹力板以内的血管容量发生变化[]。细胞外基质(ECM)在血管重建过程中起主要作用，它除了支持和连接组织细胞外，还参与复杂的信号转导和功能调节作用，主要是对VSMC的调节作用。另外支架术后局部血流动力学发生变化，表现为局部血管剪切力明

5、显低于术前水平，机体自身出现局部血管壁的回缩。二、再狭窄的防治针对上述再狭窄发生因素，产生了相应的防治方法。因为支架植入后再狭窄的始动因素是内皮、内膜的损伤，故而防止或减轻血管内膜损伤是首先要采用的措施，如血管阻断时间不可太长、操作中要保持持续滴注、必要时可用球囊取栓、选择长度与直径合适的支架，必要时行预扩与后扩，力求“无损伤”或“少损伤”操作。其它方法包括：基因治疗、支架修饰、放射治疗、药物治疗等。（一）基因治疗　所有再狭窄过程均是潜在分子治疗的靶点，主要策略是对靶细胞—内皮细胞进行修饰，使其表达

6、特定基因，发挥抑制再狭窄的作用。主要的分子靶点是细胞自杀基因（TK和CD基因）、细胞周期调节基因（CDK抑制因子P21、P27、P53）、抗血栓形成基因（组织纤溶酶原活化剂、抗血小板2a/2b因子）、增加一氧化氮合成的基因（如NO合成酶基因）、抑制平滑肌细胞增殖的细胞核因子、血管内皮细胞生长因子[]、反义碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、抑制血管平滑肌增生的反义核酸基因。其它如抗氧化剂HMGCoA抑制剂[]可降低细胞外基质，而整合素、血管舒张素基因和成纤维细胞生长因

7、子基因（FGF），以多种生物学效应作用于再狭窄形成的多个环节(包括内膜增生及血管重构)，同时以旁效应机制放大其生物效应。近来有研究在血管损伤处采用局部注射方法，将超氧化物歧化酶EC-SOD基因导入支架外的血管内皮细胞，可以分泌SOD并通过抗氧化作用表现出抗再狭窄作用[]。通过腺病毒介导活化性PKG的表达可减少新生血管的形成并减少再狭窄的发生，cGMP主要通过PKG路径参与血管平滑肌的凋亡、松驰，并减少细胞的增殖与迁移[]。构建新一代的腺病毒，使其靶向性提高，同时降低病毒的免疫原性和毒性，提高基因转移

8、效率，筛选出更适当的靶基因，并采用多基因多环节的联合基因治疗是其方向，相信基因疗法预防再狭窄进入临床并取得显著疗效将成为可能。（二）血管内放射治疗有研究表明在血管成形术过程中采用血管腔内近距离放射治疗，其5年发生动脉再狭窄的危险显著低于未行放射治疗者，其效果可持续5年以上[]。照射方法一般采用γ和β射线行外照射与血管腔内照射。一般认为，15Gy-20Gy照射剂量的临床疗效比较肯定。实验和临床随访观察表明，放疗也会带来一定副作用，如血栓形成，端部再狭窄，内皮化延迟和动脉