一种新的萘酚类衍生物1-羟基-2-萘甲酸甲酯的抗炎作用及其作用机制的研究

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1、南方医科大学2009级博士学位论文一种新的萘酚类衍生物卜羟基-2-萘甲酸甲酯的抗炎作用及其作用机制的研究Anti—inflammatoryeffectandmechanismofanovelnaphtholderivativeMethyl··1--hydroxy—-2-·naphthoate课题来源：广州市重点课题(200621．E6021)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员药理学张俊艳吴曙光教授张洪泉教授苏薇薇教授张嘉杰教授刘叔文教授庞建新教授论文评阅人吴忠教授吴铁教授侯连兵教授2012年5月25日广州一种新的萘酚类衍生物卜羟基-2-萘甲酸甲酯的抗炎作用

2、及其作用机制的研究博士研究生：张俊艳指导教师：吴曙光教授摘要炎症是机体组织对损伤性刺激的一种防御性反应，它是一个由多细胞(比如淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞、内皮细胞等)、多成分(细胞因子，血管活性物质、趋化因子、粘附因子、炎症相关酶类)参与的复杂的过程。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此炎症是损伤和抗损伤的统一过程。适当的炎症反应对人体抵抗损伤、清除感染，促进伤口的愈合是有益的，然而过度的炎症反应会导致持久性的组织损伤，进而影响我们的

3、身体健康。巨噬细胞是由血液中单核细胞迁入组织后分化而成的，它在不同器官、组织中均有分布，例如：肺中的肺泡巨噬细胞、肝脏中的枯否氏细胞、神经组织中的神经胶质细胞以及骨组织中的蚀骨细胞等等。巨噬细胞是机体内重要的一种免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。同时它又是体内启动炎症介质产生的中心细胞。巨噬细胞能够被多种炎症性刺激所激活，其中就包括作用较强的细菌脂多糖。细菌脂多糖又称内毒素，是革兰氏阴性细菌致病的主要因素，具有较强激活单核巨噬细胞的作用。当革兰氏阴性细菌在死亡或进行繁殖时释放出来的LPS进入宿主体内，可诱导单核巨噬细胞合成并释放多种炎症介质，诸如：NO、前列腺素P

4、Gs以及促炎性细胞因子TNF-Q、IL一1B、IL一6等，导致机体出现一系列的炎症反应，严重的可以出现中毒性休克，全身炎症反应综合征以及多器官功能衰竭等。巨噬细胞及其释放的炎症介质在炎症过程摘要中扮演了一个重要的角色。目前研究认为巨噬细胞参与了多种炎症性疾病的发生与发展，例如，动脉粥样硬化、风湿性关节炎、炎症性肠病、败血症等。NO是一种毒性较强的气体自由基，其在体内由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)催化左旋精氨酸而产生，具有广泛的生物学功能。NO是重要的细胞信号分子，同时还参与神经信息传递、心肺功能调节、细胞凋亡以及免疫防御等多个过程。目前已知的

5、NOS有神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)及诱生型NOS(iNOS)，前两者又称为结构型NOS(cNOS)，由cNOS催化生成的NO浓度很低，主要参与生理过程，维持细胞的正常功能。而巨噬细胞产生的N0浓度高，主要由诱导性一氧化氮合酶催化产生。短期、大量的NO释放使巨噬细胞具有杀伤微生物以及肿瘤细胞的作用，然而长期、过度的N0会通过DNA损伤、线粒体呼吸抑制、活性氮等细胞毒性效应介导细胞和组织的损伤，进而参与某些炎症性疾病的发生与发展。因此，抑制NO的过量表达已经成为预防炎症反应和疾病的研究热点。前列腺素(prostaglandins，PGS)是广泛存在于动物和

6、人体内的一组重要的组织激素，不仅对心血管、胃肠道、呼吸和生殖系统的功能有强烈的调节作用，而且还是炎症、发热及疼痛发生和发展的一个关键介质。环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是催化花生四烯酸生成前列腺素的关键酶，包括COX-1、COX一2和COX-3三种亚型。COX一1和COX-3为结构型环氧化酶，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有关。COX一2为诱导型环氧化酶，在正常组织中几乎不表达，但在活化的巨噬细胞中却诱导性地大量表达。

7、传统的非甾体抗炎药例如阿司匹林、罗非昔布等通过抑制环氧化酶的活性，减少了前列腺素的产生，进而具有解热镇痛抗炎的作用。这一类药物已经被广泛的应用于治疗风湿性关节炎以及其他炎症性疾病当中。TNF-Q、IL-1B以及IL-6均是促炎性细胞因子，它们可以直接激活免疫效应细胞(如T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞等)，也可以旁分泌或自分泌的Ⅱ博士学位论文形式促进其他炎症介质的产生，进而扩大炎症反应。正常水平的TNF-Q、IL-1B以及IL-6对调节免疫应答、抗感染、促进组织修复、引起肿瘤细胞凋亡等至关重要，然而促