血清肿瘤标志物谱及趋化因子蛋白谱提高肺癌早期诊断及预后预测的临床研究

《血清肿瘤标志物谱及趋化因子蛋白谱提高肺癌早期诊断及预后预测的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、复旦大学博士学位论文血清肿瘤标志物谱及趋化因子蛋白谱提高肺癌早期诊断及预后预测的临床研究姓名：杨达伟申请学位级别：博士专业：临床医学八年制指导教师：白春学2012-05-07复旦大学博士学佳论文▲晴肿彦糠志袖谱反童化园子蛋白谙提高肺癌丰囊诊断反曩后疆潮的口春研究中文摘要前言肺癌已经成为世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤，同时研究证明吸烟是促进肺癌发生的主要危险因素。研究肺癌发病的分子病理机制并发现肺癌特异的生物标志物成为目前肺癌临床研究和转化医学研究的重点，进一步为肺癌个体化治疗提供更多的依据。生物标志物被定义为“一种具有可以被客观测量和评价正常生理过程、病理过程，或对治疗干预的

2、药理／药效学反应的指标”，具体的检测方法包括免疫组化(组织中原位的表达)；基因变异(包括基因的扩增、突变和重排)；单核苷酸多态性检测(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)以及广谱的或靶向的基因和蛋白的表达分析。在肺癌早期诊断方面，低剂量螺旋计算机断层扫描(10wdosespiralcomputerizedtomography，LDCT)筛查虽然可以提示放射科医生和肺科医生发现大多数肺内的小结节，但是无法判断是否是早期肺癌，同时往往存在假阳性。即使结合了正电子发射型计算机断层扫描显像(positronemissioncomputedtomogra

3、phy，PET)和非开胸手术活检等检查，其真阳性，即敏感性仍较低，并且增加了一定手术风险。但是通过联合分子生物学的检测技术，来辅助影像学的检查，可以显著提高肺癌早期诊断的特异性。这些生物标志物包括检测外周血清中特定的肿瘤标志物，或呼出气体挥发性有机化合物(volatileorganiccompounds，VOCs)及呼出气冷凝液(exhaled-breathcondensate，EBC)的检测。在一项我们的临床研究中发现，联合目前己知的肿瘤标志物[癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinoma，

4、SCC)、细胞角蛋白19的片段(cytokeratin19Fragment，Cfyra21．1)]，与一种新型的肿瘤标志物，胃泌素释放肽前体(pro．gastrinreleasingpeptide，ProGRP)，可以提高肺癌诊断的敏感性和特异性，这种新的方法，可以帮助临床医生，诊断一些在CT影像中存在疑问的肺癌患者。类似的，通过针对呼出气体分子学检测的运用，也可以提高影像学检查的有效性。在肺癌治疗效果方面，生物标志物变得尤为重要。在肺癌患者中，目前对单次化疗或抗肿瘤药物治疗的反应率普遍低于其它疾病的治疗效果。另外，化疗药物的有效浓度往往接近甚至与毒性浓度重合。因此，针对肺癌

5、患者进行分层，同时筛选出对特定治疗方案最为敏感的人群，对患者和医生而言都具有非常重要的临床价值。目前分子靶向药物的临床运用，便是运用了生物标志物筛查的方法，1．1^学博士学位论文^暗肿瘤标志幡*矗越化田子蛋白请枉高肺癌丰期掺嘶袅碱后蕞州峙牡库J干兜来预测患者对特定药物的治疗效果[包括反应率、无进展存活时间(progressionfreesurvival，PFS)和总生存时间(overallsurvival，OS)]。例如通过表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)基因突变的检测，可以从肺癌患者中筛选出-d,部分具有该基因位点突变

6、的人群，与其他肺癌患者相比，这类患者对于酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)的治疗具有更高的敏感性。目前，该项检查已被列入肺癌临床治疗的推荐指南中。与此同时，其它的一些生物标志物，例如K．RAS基因突变、EML4／ALK基因突变及针对抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)治疗的生物标志物等，仍在继续研究中，以获取更多的具有信服力的临床证据。在不久的将来，通过生物标志物的研究还将为我们提供开发新药的信息和依据，从而降低研发的经济和时间成本。从系统生物学的角度来看，目前许多基于以往关于蛋

7、白功能网络研究结果的数据库，已被免费公开，可以供我们使用。通过计算机数学模型的运用，在这些数据库中筛选出具有较高癌变相关值的网络蛋白谱。在之前的研究中发现了三种类型的生物标志物，包括与肿瘤细胞生长相关的生物标志物，例如丝裂原活化蛋白激酶家族中(mitogen．activatedproteinkinases，MAPK)，MAPKl(ER．K2)、MAPK3(ERKl)及MAPKl4(p38a)；SMAD蛋白家族(SMADl、SMAD2、SMAD3和SMAD4)：受体酪氨酸激酶(receptortyrosi