核不均一核糖核蛋白l在人肾透明细胞癌组织中表达与其临床意义

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1、万方数据南方医科大学2012级硕士学位论文核不均一核糖核蛋白L在人肾透明细胞癌组织中表达及其临床意义ExpressionofhnRNPLproteininhumanclearcellrenalcellcarclnomatiSSllesanditsclinicalsignincance’-■·‘1‘··●·-··一课题来源：广东省科技计划项目(项目编号：20138021800147)专业名称学位申请人才旨导教师答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人泌尿外科柬方鹏毛向明教授丘少鹏胡卫列周祥福钟惟德郑少斌毛向明邓春华谭万龙2015年5月10日广州万方

2、数据硕士学位论文核不均一核糖核蛋白L在人肾透明细胞癌组织中表达及其临床意义硕士研究生：束方鹏指导教师：毛向明教授嗍魁摘要背景与目的：肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮细胞的恶性肿瘤，是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，占肾脏原发性肿瘤的85％．90％，其中80％．90％为透明细胞癌(ClearCellRenalCellCarcinoma)，并且其发病率近年来呈上升趋势。由于肾透明细胞癌的发病机制尚不清楚，其早期临床表现常不典型，故有近一半的患者在发现时已处于肾癌晚期或发生远处转移而丧失手术机会。同时肾癌对放疗和化疗均不敏感；而免

3、疫治疗的疗效有限，故其最主要治疗方法是手术切除术，但术后复发率达25％．50％。总的来说，药物和手术对于肾细胞癌患者无进展生存期和总生存率依然不尽人意。缺乏特异性分子标记物和有效地治疗靶点是目前肾癌诊治过程中所面临的难题和关键。因此，肾透明细胞癌临床诊断方式的突破及治疗方法的改善有赖于基础研究的重大进展，有赖于对肾透明细胞癌发生机制的阐明。越来越多的证据表明，RNA的选择性剪接作为一个广泛存在的生物进程，在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。其中，核不均一核糖核蛋白家族(hnRNPs)因具有选择性剪接作用而在肿瘤发生中占据重要位置。核不均一核糖

4、核蛋白L(bnRNPL)作为hnRNPs家族中的一员，近几年在肿瘤中的研究相万方数据摘要继开展，但是有关hnRNPL在肾透明细胞癌中的表达情况及其功能调控机制研究在国内外尚无公开报道。核内不均一核糖核蛋白(heterogeneousnuclearribonucleoprotein，hnRNP)是存在于细胞核中的一类RNA结合蛋白，到目前为止已发现大约20多种hnRNPs(A'--U)蛋白，现已发现多种hnRNPs蛋白在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。核不均一蛋白L(hnRNPL)是由Pifi01．RomaSf211等在早期转录片段中发现的富含

5、胱氨酸及脯氨酸的核糖核蛋白，是核不均一核糖核蛋白(核蛋白)复合体的一个重要组成部分。HnRNPL作为RNA结合蛋白，参与染色体重塑、转录、翻译的调控以及信号转导过程，在肿瘤发生发展中的作用越来越引起重视。已有的生物信息学分析也显示hnRNPL与h／1RNPs家族数个成员是功能伴侣(functionpartner)，Pubgene分析提示hnRNPL与细胞的凋亡、死亡和生长等生物学进程密切相关。近年来相继有hnRNPL在肿瘤中的研究报道，证实hnRNPL可能通过影响mRNA前体剪接参与肝癌、肺癌、转移性结直肠癌和食管鳞状细胞癌等肿瘤发生，但其分子

6、机制及可能涉及的信号通路尚未完全清楚。从已发表的文献中未见hnRNPL在肾透明细胞癌中的作用机制研究，但是hnRNPL在其他相关领域中的机制研究已有报道。它可能通过以下机制起作用：1．mRNA前体剪接作用：hnRNPL通过与caspase．9前体mRNA结合调控肺癌细胞的侵袭力；同时hnRNPL也参与CEACAMI(癌胚抗原相关细胞黏附分子1)前体mRNA的选择性剪接；2．受IRES(I为部核糖体进入位点序Y0)调节：IRES为非编码RNA，折叠成类似于起始tRNA的结构，从而介导核糖体与RNA结合，起始蛋白质翻译。有文献报道，hnRNPL发挥

7、作用依赖于HCV．IRES活性；3．逆转录调控：hnRNPL可以作为主要影响因素通过结合LINE．1(长分散元件)RNA参与逆转录调控；4．与miRNA相互作用：Jafarifar等发现有4种短链非编码RNA(miRNA)结合在VEGFA(血管内皮生长Tl万方数据硕士学位论文因子)3’．非编码区的顺式作用元件上，而hnRNPL同样结合于此区域，并且可以抑制miRNA的沉默作用。近期有研究表明：lncRNA．THRIL和hnRNPL形成的功能复合体可以与TNFQ启动子区域结合，通过调节Toll受体信号通路中的髓样分化因子MyD88，达到调控TNF

8、Q基因转录的作用。该研究提示lncRNA及其结合蛋白在人类先天性免疫缺陷以及感染的发生中发挥重要作用。长链非编码RNA(10ngnon-codingR