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1、抗体异质性对抗体药物功能和代谢影响的研究进展王辰张哲文李盈淳张喜全赵伟正大天晴药业集团股份有限公司研究院摘要：抗体药物常呈现微观不均一性，即“异质性”，包括糖基化、电荷、相对分子质量大小等相关的异构体。这些异构体绝大部分来自于“细胞工厂”对重组蛋白的翻译后修饰作用，如聚体、降解、糖基化修饰、氧化、脱酰基化、二硫键错配等。这些修饰不仅对抗体的质量、安全性和有效性均可能造成影响，而且也是整个抗体生产工艺的重要指征。本文对抗体糖基化、电荷及相对分子质量大小等异质性与药物有效性、安全性、药代动力学及免疫原性等的联
2、系进行综述，有助于进一步认识抗体结构与功能关系，并希望为抗体药物尤其是生物类似药物的开发提供一定的依据和指导。关键词：生物类似药;新药研发;抗体异质性;糖基化;作者简介：赵伟，Tel:025-69819762,E-ma订:zha.owci025@foxmail,com收稿日期:2016-12-09AdvancesoftheeffectsofantibodyheterogeneityonthefunctionandmetabolismofmonoclonalantibodydrugsWANGChenZHAN
3、GZhewenLIYingchunZHANGXiquanZHAOWeiChia-TaiTianqingPharmaceuticalResearchInstitute;Abstract：Antibodydrugsoftenshow“heterogeneity”,includingtherelatedisomersdifferingfromoneanotheringlycosylation,chargeormolecularsize.Mostoftheseisomerscomefrompost-transla
4、tionalmodifications,suchasaggregation,degradation,glycosylation,oxidation，deeimidationordisulfidemisfolding，oftherecombinemtprotoininthe"cellfactories”.Thesemodificationsnotonlyinfluencethequality,safetyandefficacyoftheantibodies,butalsoserveasanimportant
5、indicationofproductqualitythroughoutthewholeprocessofantibodyproduction.Thispaperreviewstherelationshipbetweenglycoslation,chargeandsizehctcrogcnciticsofmonoclonalantibodicsanddrugefficacy,safety,pharmacokineticsaswellasimmunogenicity,contributingtoabette
6、runderstandingoftherelationshipbetweenantibodystructureandfunction.Itwillprovidesomesupportandguidancefortheresearchanddevelopmentofantibodydrugs,especial1ybiosimilars.Keyword：biosim订nr;drugdiscovery;antibodyheterogeneity;glycosylation;Received：2016-12-09
7、目前生物药物应用日趋广泛，特别是抗体药物，以其靶点明确、不良反应小、作用效果明显等优点，占据了当代生物药物产业的主导地位。自1986年首个抗体药物0KT3±市以来，抗体药物得到了迅速的发展，截至目前，全球共批准上市了63个抗体药物。2014年，全球销售额排名前10的药品中就有7个是抗体类牛物药物，总市值高达600亿美元。随着众多重磅炸弹级牛物药物的专利保护陆续到期，国内外都掀起了生物类似药的研发热潮。然而，与小分子药物相比，生物大分子的单克隆抗体的结构要复杂得多，这无疑为生物类似药的研发及临床应用带来了挑
8、战。抗体药物常呈现微观不均一性，即“异质性”in,糖基化、电荷、相对分子质量大小、形态等相关的异构体。这些异构体绝大部分来自于“细胞工厂”对重组蛋白的翻译后修饰作用，如聚体、降解、糖基化修饰、氧化、脫酰基化、二硫键错配等。这些修饰不仅对抗体的质量、安全性和有效性可能造成影响，而且也是整个生产工艺的重要指征図。随着质量源于设计(qualitybydesign,QbD)理念逐步在生物制药产业的深入，对界构体分离并进行性质鉴定已成为
