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时间:2019-02-19
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1、南方医科大学2009级硕士学位论文三叉神经痛大鼠模型中CBl受体的表达变化ExpressionofCB1receptorinratmodeloftrigeminalneuropathicpain课题来源:广东省科技计划项目专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员吴补领教授郭吕华教授陈柯教授李梅教授涂小丽副教授论文评阅人于清华教授涂小丽副教授2012年4月25日广州学一一乏医一一髓兰搬临一煜一慧腔一锦一晓口一黄一才硕士学位论文111[IIIIIIIIllIrllrIIIY2257295三叉神经痛大鼠模型中CBl受体的表达变化硕士研究生:黄锦煜指导教师:才晓惹教授摘要1、
2、背景大麻类植物是人类最早认识的成瘾性植物之一,使用大麻来止痛的记载可以追溯到数百年之前。最近十几年,随着内源性大麻素(endogenouscannabinoids,EC)的发现,以及两种内源性大麻素受体(cannabinoidtypelreceptor,CBl和cannabinoidtype2receptor,CB2)的成功克隆,内源性大麻素系统(endocannabinoidsystem,ECS)的存在已经获得初步证实。CBI、CB2受体都属于G蛋白偶联受体,CBI受体由473个氨基酸,7个跨膜结构域构成。研究发现CBI受体主要分布于神经系统,以脑组织中表达为主,集中分布在大脑的
3、海马、小脑和纹状体,多定位于神经末梢突触前膜,发挥调节神经递质释放的作用。在肾上腺,心脏,肺,前列腺,脾脏和扁桃体等外周组织中也有微量表达。CB2受体由360个氨基酸,7个跨膜结构域构成,与CBl受体相反,CB2受体在中枢神经元中浓度很低,其主要在免疫系统中存在,包括脾脏、T细胞、扁桃体、B细胞及单核细胞中表达,主要发挥免疫调节作用,并能够抑制多种神经递质和细胞因子的释放。有研究表明CBl受体的拮抗剂可以增强对有害刺激的敏感性,且能够增强疼痛性神经元的活性。另外,CBl受体的激动剂可以抑制疼痛神经元的兴奋性,并且能够产生良好的镇痛效应。相关研究还表明CBl受体能够减少伤害性疼痛,从
4、而抑制自发性疼痛的相关行为。原发性三叉神经痛(Trigeminalneuralgia,TN)是一种神经慢性疾病,为三叉神经的分支分布区域里反复发作的刀割样阵发性的剧痛,其特点为三叉神经在口腔颌面部的某一分支或者几个支分支分布区域内突发的短暂而剧烈疼痛,并可长期的固定在某一分支,尤以第二、三支多见,亦可几支同时受累,持续疼痛时间为数秒摘要钟到数分钟不等,而间歇期可以没有任何症状,其发作为自发性或由面部、口腔内轻微的触觉刺激所诱发,大多数是单侧发病,其中又以中老年人好发。目前,TN的发病机制尚不明确,确切的动物模型还难以建立。国内外学者大多认为TN的主要发病因素是周围因素,其中的血管压
5、迫学说得到大多数学者的亲睐,所以,TN的动物模型基本上是通过眶下神经(infraorbitalbranchofthetrigeminalnerve,ION)环扎术来模拟血管压迫现象,并且在ION支配区域的表面皮肤进行外在的机械性刺激,以此模拟TN扳机点来获得。三叉神经脊束核(Spinaltrigeminaicaudalsubnucleus,Vc)从外到内分为五层,在三叉神经脊束的内侧和延髓的外侧。Vc也是口腔颌面部组织的伤害性刺激向中枢传导的第一道门户,其尾侧亚核及其临近区域是躯体感觉的初级感受中枢,传递口腔颌面部的伤害性刺激信息。Vc的尾侧亚核在细胞构筑上相当于脊髓后角I~Ⅵ层。
6、Vc也被认为是面部伤害性传导通路的二级神经元所在区域,其与痛觉冲动的传递和调制有着密切的关系。Vc的II层中胶状质中间神经元发生变性,便丧失了对传入的疼痛刺激的调节作用,失去了其对传入冲动的闸门作用,传入冲动可以很快达到一定的总和而引起疼痛剧烈发作。因此我们采用Vc组织来检测CBI受体的表达变化。有研究表明,损伤大鼠和猴子的外周神经,其存在于脊髓及背根神经节神经元中的p.阿片受体表达发生下降。而在坐骨神经(CCI)后的大鼠模型的同侧背角的表浅脊髓中CBl受体的表达同损伤大鼠单侧神经后的对侧丘脑区域内CBl受体的表达均发生上调。Nomura等和我们的研究团队的研究也都发现,对横断单侧
7、下牙槽神经的大鼠鼻El部进行有害和无害的机械性刺激,则Fos和cdk5/p35蛋白样免疫’反应性在其两侧Vc组织中均可被诱导,并且横断的对侧少于横断侧。Vc作为感觉中继站核,分别接受经三叉神经传入的头面部感觉信息。坐骨神经CCI之后CBl受体表达发生上调的机制仍不明了,但是在该模型中,脊柱CBl受体的表达可能受到蛋白激酶C、酪氨酸激酶受体和相关的细胞内丝裂原活化蛋白激酶的调控。该模型的病理学特征与眶下神经慢性压迫性损伤(chronicconstrictioninjur
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