帕金森病患者的脑结构与功能多模态磁共振成像分析

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第三军医大学硕士学位论文StructuralandFunctionalMRIstudiesinParkinson’sdiseaseAbstractPARTI.MildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:Avoxel-basedmorphometrystudyBackgroundsandobjective:Parkinson’sdisease(PD)isaneurodegenerativedisordercharacterizedbyaslowandprogressivedegenerationofdopaminergicneuronsinsubstantianigra(SN)thatleadstolossofdopamine(DA)terminalsinthestriatum.Amongallthenon-motorsymptoms,cognitiveimpairmentbecomefocused.TheMildcognitiveimpairment(MCI)isoftenaccompaniedbyPD,evenearlyinthedisease,whichistheriskfactorofParkinson'sdiseasewithdementia.ThepurposeofthisstudywastoinvestigatethechangesofgreymatterinParkinson'sdisease(PD)patientswithmildcognitiveimpairment(MCI)usingvoxel-basedmorphometry(VBM).Methods：Totally43PDpatientswereclassifiedusingcognitivetestingasPDwithnormalcognition(singlePD,n=21)andPDwithMCI(PD-MCI,n=22).And20normalcontrols(NC)wereenrolled.T1WIwerederivedusinga3.0TMRscanner.ThedifferencesgreymattervolumeswereevaluatedusingVBM.Inordertoexaminethegraymatterdifferencebetweeneachtwogroups,two-samplet-testwasperformedinSPM8,resultsweredisplayedusingRESTsoftwarewithathresholdofP<0.05withmultiplecomparisoncorrectedbyFDRmethods.Results：Nosignificantdifferenceswerefoundbetweenthethreegroupsingender,age,height,weightandeducation.ComparedwithNC,PD-MCIexhibitedreducedgreymattervolumeinbilateralfrontalcortex,bilateralcerebellum,therightoccipitallobe,aswellasinlefttemporallobe,posteriorcingulateandthehippocampus(P<0.05,FDRcorrected).PDpatientswithoutMCIshowedlimitedgreymatteratrophyinthelefttemporalandfrontal3 第三军医大学硕士学位论文cortex(P<0.05,FDRcorrected).ComparedtoPDpatientswithoutMCI,areasofgreymatterintheleftmiddletemporalgyrusandparahippocampalreducedinPD-MCIpatients(P<0.001,uncorrected).Conclusion:PDwithMCIisassociatedwithstructuralneocorticalchangesinthebrain,suggestingthattheremayexistagradientofneuropathologystructuresinPD.Keywords：Parkinsondisease;Mildcognitiveimpairment;Voxel-basedmorphometryPARTII.LocalizationofcerebralfunctionaldeficitsinPDpatientswithmildcognitiveimpairment:Aresting-statefMRIstudyBackgroundsandobjective:GreymatterchangeswasfoundinParkinson'sdiseasewithMCIinpartⅠ.TheaimofthisstudyistotesttheabnormalityinParkinson'sdiseasewithMCIandexplorewhetherthereareanyotherdysfunctionalbrainregionsusingaresting-statefunctionalmagneticresonanceimaging(fMRI).Methods：Totally43PDpatientswereclassifiedusingcognitivetestingasPDwithnormalcognition(singlePD,n=21)andPDwithMCI(PD-MCI,n=22).And20normalcontrols(NC)wereenrolled.AllpatientsandNCwereexaminedusingresting-statefMRI,andfractionalamplitudeoflow-frequencyfluctuation(fALFF)approachmethodwereusedtoanalyzefMRIdata.ThefMRIdatawereprocessedbySPM8softandRESTsoftbasedonMATLAB2010a.InordertoexaminethefALFFdifferencebetweeneachtwogroups,two-samplet-testwasperformedinSPM8,resultsweredisplayedusingRESTsoftwarewithathresholdofP<0.01withmultiplecomparisoncorrectedbyAlphaSimmethods.Results：Nosignificantdifferenceswerefoundbetweeneachtwogroupsingender,age,height,weightandeducation.Two-samplet-testshowedthat,comparedtothenormalcontrols,patientswithPD-MCIhadsignificantlyincreasedfALFFinmultipleareasincludingleftmiddletemporalgyrusandinferiortemporalgyrus,leftinferiorfrontalgyrus,rightmedial4 第三军医大学硕士学位论文frontalgyrus,rightinferiortemporalgyrusandparahippocampagyrusaswellasdecreasedfALFFinseveralbrainareasincludingrightinferioroccipitalgyrus,rightfusiformgyrusandrightcingulategyrus(P<0.01,AlphaSimcorrected).Andcomparedtothenormalcontrols,PDpatientswithoutMCIshowedincreasedfALFFinlimitedareasintheleftparahippocampagyrus,rightmiddlefrontalgyrusandrightcerebellum(P<0.01,AlphaSimcorrected).ComparedtoPDpatientswithoutMCI,PD-MCIpatientsshowedincreasedfALFFintheleftsuperiorfrontalgyrus,leftcingulategyrus,rightsuperioroccipitalgyrusandrightinferiorparietallobuleaswellasdecreasedfALFFincerebellum,rightmiddleoccipitalgyrusandleftmiddleoccipitalgyrus(P<0.05,uncorrected).Conclusion:Inconclusion,thepresentstudyobservedtheabnormalspontaneousactivitiesinPD-MCIpatientsbyanalyzingresting-statefMRIdata.OurfindingssuggestthattheabnormalspontaneousactivityofthesebrainregionsmayimplicatetheunderlyingpathophysiologyofcognitivedysfunctioninPDpatients.Futureexperimentationsareexpectedtocombinedifferentmodalitiestoprovidemoreinformationaboutthedisorder.Keywords：Parkinsondisease;Mildcognitiveimpairment;Resting-statefunctionalMRI;fALFF;PARTⅢ.A2-yearlongitudinalMRimagingvoxel-basedmorphometrystudyinpatientswithParkinson'sdiseaseBackgroundsandobjective:GreymatterchangeswasfoundinParkinson'sdiseaseincross-sectionalstudies.TheaimofthisstudyistoinvestigategreymatterchangesinParkinson'sdisease(PD)withoutdementiaatbaselineand2yearslater.Methods：17patientswithPDwithoutdementiawereenrolled，whowerestudiedatbaselineand2yearlateragain.GreymattervolumedifferenceswereevaluatedusingvoxelbasedmorphometryonthesamecohortPDpatientslongitudinally.InordertoexaminethefALFFdifference,pairedt-testwasperformedinREST,resultsweredisplayedusingREST5 第三军医大学硕士学位论文softwarewithathresholdofP<0.01withmultiplecomparisoncorrectedbyFDRmethods.Results：17patientswithPDcompletedtheMRIscans.Pairedt-testshowedthat,atthe2-yearfollow-up,GMvolumesintheleftmiddlefrontalgyrus,leftinferiorparietallobuleandrightcerebellumanteriorlobeinpatientshaddecreasedsignificantlyfrombaseline.Conclusion:Inconclusion,thesefindingsshowthatthereisasignificantlossofgreymattervolumeinPDpatientswithdiseaseprogression,whichmaybethecharacteristicchangesofPD.Someprogressivegraymatterchangesinpatientsmayberelatedtomotorfunctionaloutcomeevenwithoutdementia.Keywords：Parkinson’sdisease;Voxel-basedmorphometry;LongitudinalstudyPARTⅣ.Amplitudeoflow-frequencyoscillationsininParkinson'sdisease:a2-yearlongitudinalrestingstatefMRIstudyBackgroundsandobjective:TheaimofthisstudyistoinvestigatedysfunctionalchangesinParkinson'sdisease(PD)atbaselineand2yearslaterusingaresting-statefunctionalmagneticresonanceimaging(fMRI),andfurtherinvestigatetherelationshipbetweenthewhole-brainvoxel-basedspontaneousneuronalactivityofpatientswithPDandclinicalcharacteristics.Methods：17patientswithPDunderwentMRIatbaselineand2yearslaterusingresting-statefMRIderivedfromthesame3TMRI.Andfractionalamplitudeoflow-frequencyfluctuation(fALFF)approachwasusedtoanalyzefMRIdata.Non-linearregistrationwasusedtomodelwithin-subjectchangeoverthescanningintervalandbetweenPD,andstatisticalparametricmappingwasusedtoexaminegroupdifferencesandassociationswithclinicalvariables.ResultsweredisplayedusingRESTsoftwarewithathresholdofP<0.01withmultiplecomparisoncorrectedbyAlphaSimmethods.CorrelativeanalysiswasperformedbetweenfALFFvaluesandclinicalcharacteristicsincludingtheUPDRSmotorscoreandalsothechangeinUPDRSmotorscorewithinthe2yearsattheregionsshowing6 第三军医大学硕士学位论文fALFFdifferences.Results：Comparedwithbaseline,patientswithPD2yearslaterpresentedincreasedfALFFvaluesintherightmiddletemporalgyrusandrightmiddleoccipitalgyrus,aswellasdecreasedfALFFintherightcerebellumposteriorlobe,rightthalamusandstriatum,leftsuperiorparietallobule,leftinferiorparietallobule,leftprecentralgyrusandleftpostcentralgyrus(P<0.01alphasimcorrected).AdditionallyfALFFvaluesintherightcerebellumwerepositivelycorrelatedwiththeUPDRSmotorscores(r=0.51,P<0.05,uncorrected)，andalsothechangeoffALFFvalueswiththeUPDRSmotorscore(r=0.61,P<0.05,uncorrected).Conclusion:ThebaselineandlongitudinalchangesofthefALFFvaluesinourstudysuggestthebraindysfunctionmayaffecttheregionsrelatedtocortico-striato-pallido-thalamicloopsandcerebello-thalamo-corticalloopswithdiseaseprogressionandthechangedspontaneousneuronalactivityofcerebellummayalsoplayanimportantroleinthediseaseprogressofPDpatients.Keywords：Parkinson’sdisease;fALFF;Longitudinalstudy7 第三军医大学硕士学位论文帕金森病患者的脑结构及功能多模态磁共振成像研究摘要第一部分帕金森病伴轻度认知功能障碍全脑灰质结构磁共振成像研究背景与目的：帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种发病率较高的系统性的神经变性疾病，以黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，导致经典的锥体外系运动障碍为基本特征。随着对PD研究的深入，帕金森病的非运动性症状越来越受到关注，其中认知障碍逐渐成为关注焦点，在PD认知功能障碍的早期有一种介于正常认知功能与痴呆之间的过渡状态——PD合并轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairmentMCI)。随后可能发生帕金森痴呆(Parkinson'sdiseasewithdementiaPDD)，特别是在PD的晚期，即使无痴呆的也有可能存在着认知功能障碍，目前对于PD伴MCI的文献报道逐渐增多。因此本研究拟用基于体素的形态学分析方法(voxelbasedmorphometry,VBM)技术分析PD伴MCI存在的结构改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，从而从解剖结构上阐述其可能的神经机制。材料与方法：1.受试者一般资料22名PD伴MCI患者、21例PD不伴MCI患者以及20名年龄、性别、受教育程度与之相匹配的正常对照者(NC)参与了本次功能磁共振研究。利用简易智能状态量表(Minimentalstateexamination,MMSE)排除帕金森病伴痴呆患者，采用蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)评价认知损害程度，同时利用抑郁自评量表(self-ratingdepressionscaleSDS)排除帕金森病患者严重抑郁症状。2.MRI扫描方法所有MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈SiemensTrioTim3.0T磁共振成像系统。扫描时，被试头部采用泡沫垫固定于头线圈内。所有参与研究的正常对照和PD患者均同时采集T1WI、T2WI数据，以及三维磁化准备快速梯度回波序列(T1weightedthree-dimensionalmagnetizationpreparedrapidacquisitiongradientechosequence,T1WI3DMPRAGE)获得3DT1WI容积数据。经T1WI、T2WI发现异常影像学表现的被试排除出本研究。3.数据预处理和分析运用基于MATLAB2010a的SPM8软件对数据进行预处8 第三军医大学硕士学位论文理。结果呈现运用xjview8软件。4.统计分析运用SPSS13.0对各组间年龄、性别、受教育程度、MoCA评分、MMSE评分、SDS评分进行统计差异性分析，以P<0.05为有统计学意义。运用SPM8双样本t检验检测帕金森病伴MCI组与正常对照组、帕金森病不伴MCI组与正常对照组、帕金森病伴MCI组与不伴MCI组全脑灰质体积的差异。统计结果运用FDR方法校正，统计阈值设为P<0.05，保留簇体积cluster>100个体素的脑区。结果：1.临床数据统计两组PD患者与20例正常对照者完成了磁共振扫描。两组PD患者与20例NC组性别匹配，三组年龄、教育年限比较无明显差异(P>0.05)。伴MCI及不伴MCI的两组PD患者SDS评分及病程比较无明显差异(P>0.05)。2.伴MCI的PD组与NC组比较相比正常对照组，伴MCI的PD组双侧半球广泛脑区显示灰质体积萎缩，FDR矫正后仍显著的脑区包括：双侧额叶、左侧颞叶、右侧枕叶、双侧小脑、左侧后扣带回及左侧海马区域；未见灰质体积增加脑区。3.不伴MCI的PD组与NC组比较不伴MCI的PD组与正常对照组比较，脑灰质萎缩区域主要位于左脑半球，FDR矫正后仍显著的脑区包括：左侧额下回、颞中回、颞下回；未见灰质体积增加脑区。4.伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较，脑灰质萎缩脑区包括：左侧颞中回和海马旁回，但FDR矫正后消失。未见灰质体积增加脑区。结论：本研究利用VBM技术发现了伴有MCI的PD患者的脑灰质结构改变范围比不伴MCI者更广，同时灰质萎缩的区域大都与认知功能相关，提示PD患者的认知功能改变存在着广泛的结构基础，与其灰质的萎缩有关。关键词：帕金森病；轻度认知功能障碍；VBM第二部分帕金森病伴轻度认知功能障碍的静息态功能磁共振成像研究背景与目的：本实验第一部分研究结果显示了帕金森病伴轻度认知功能障碍的患者在皮层结构上存在一些灰质体积改变的特点，然而我们还不能确定结构的变化是否也带来了功能9 第三军医大学硕士学位论文上的异常。近年来已经有一些研究发现帕金森病患者静息状态下脑默认网络及感觉运动皮质等存在异常的激活，然而目前还没有对帕金森病伴轻度认知功能障碍症患者静息态功能的研究，而加深对其发病机制的认识尤其是对其脑功能障碍的研究对早期诊断、早期治疗有积极作用。本研究的目的是利用静息态功能磁共振技术，探索在静息状态下帕金森病伴轻度认知功能障碍症患者在上述脑区存在的异常并探索其是否还同时存在着其他脑区的功能异常。材料与方法：1.受试者一般资料22名PD伴MCI患者、21例PD不伴MCI患者以及20名年龄、性别、受教育程度与之相匹配的正常对照者(NC)参与了本次功能磁共振研究。利用简易智能状态量表(Minimentalstateexamination,MMSE)排除帕金森病伴痴呆患者，采用蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)评价认知损害程度，同时利用抑郁自评量表(self-ratingdepressionscaleSDS)排除帕金森病患者严重抑郁症状。2.MRI扫描方法所有MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈SiemensTrioTim3.0T磁共振成像系统。扫描时，被试头部采用泡沫垫固定于头线圈内。所有参与研究的正常对照者和PD患者均同时采集T1WI、T2WI和静息态fMRI成像数据。经T1WI、T2WI发现脑异常表现者排除出本研究。3．数据预处理和分析运用基于MATLAB2010a的SPM8软件和DPARSF软件对数据进行预处理。fALFF(fractionalamplitudelow-frequencyfluctuation)数据分析采用REST1.5软件。4.统计分析运用SPSS13.0对两组间年龄、性别、受教育程度、MoCA评分、MMSE评分、SDS评分进行统计差异性分析，以P<0.05为有统计学意义。运用SPM8的单样本t检验统计出两组的fALFF图，然后运用双样本t检验比较每两组之间的差异。统计结果运用AlphaSim方法校正，以Pcorrected<0.01(对应Puncorrected<0.001,最小体3素面积大于405mm)。结果：1.临床数据统计结果两组PD患者与20例正常对照者完成了磁共振扫描。两组PD患者与20例NC组性别匹配，三组年龄、教育年限比较差异无统计学意义(P>0.05)。伴MCI及不伴MCI的两组PD患者SDS评分及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.伴MCI的PD组与NC组比较与NC组比较，伴轻度认知功能障碍的帕金森10 第三军医大学硕士学位论文病患者fALFF增高的脑区有左侧颞下回和颞中回、左侧额下回、右侧额中回及右侧颞下回和海马旁回，降低的脑区有右侧枕下回和梭状回、右侧扣带回(P<0.01,AlphaSimcorrected)。3.不伴MCI的PD组与NC组比较双样本t检验显示，与NC组相比，认知功能正常的帕金森病患者fALFF增高区域包括右侧小脑后叶、左侧海马旁回及右侧额中回；无fALFF降低的区域(P<0.01,AlphaSimcorrected)。4.伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较伴轻度认知功能障碍的和单纯帕金森病患者组比较，fALFF增高区域有左侧额上回、左侧前扣带回、右侧枕上回、右侧缘上回和顶上小叶，fALFF降低区域有小脑前叶、小脑后叶和小脑扁桃体、右侧枕中回和梭状回及左侧枕中回(P<0.05,uncorrected)。结论：本研究采用静息态功能磁共振技术对帕金森病伴轻度认知功能障碍患者进行了初步的研究，发现帕金森病伴轻度认知功能障碍患者在静息状态下存在异常的脑部自发神经活动，帕金森病轻度认知功能障碍患者较之单纯帕金森病有更广泛的自发脑活动异常区域，提示认知功能障碍导致了默认网络脑功能的改变，而两组患者在左侧额叶、枕叶、顶叶及右侧边缘系统自发脑活动的差异，可能为帕金森病患者进展成为认知功能障碍的神经功能基础。关键词：帕金森病；轻度认知功能障碍；静息态；低频振幅第三部分帕金森病全脑灰质基于体素形态学的两年纵向研究背景与目的：目前对帕金森病患者的脑结构研究仅局限在横断面的分组分析，而帕金森病患者随疾病发展脑结构改变和进展的规律尚不清楚。因此本研究拟用基于体素的形态学分析方法(voxelbasedmorphometry,VBM)技术纵向分析PD患者间隔两年的脑结构改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，以及与运动功能障碍特征的关系，从而从解剖结构上阐述其可能的神经机制。材料与方法：1.受试者一般资料对17名PD患者进行了间隔两年的随访，前后两次进行功能磁共振研究。以2009年数据作为基线组，2011年数据作为随访组。前后两次均进11 第三军医大学硕士学位论文行量表测评：利用简易智能状态量表(Minimentalstateexamination,MMSE)排除帕金森病伴痴呆患者，同时利用抑郁自评量表(self-ratingdepressionscaleSDS)排除帕金森病患者严重抑郁症状。同时用UPDRS评分(unifiedParkinsondiseaseratingscale)对帕金森病患者临床症状进行评定。2.MRI扫描方法所有MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈SiemensTrioTim3.0T磁共振成像系统。扫描时，被试头部采用泡沫垫固定于头线圈内。所有参与研究的正常对照和PD患者均同时采集T1WI、T2WI数据，以及三维磁化准备快速梯度回波序列(T1weightedthree-dimensionalmagnetizationpreparedrapidacquisitiongradientechosequence,T1WI3DMPRAGE)获得3DT1WI容积数据。经T1WI、T2WI发现异常影像学表现的被试排除出本研究。3.数据预处理和分析运用基于MATLAB2010a的SPM8软件对数据进行预处理。结果呈现运用xjview8软件。4.统计分析采用SPM8中的一般线性模型,运用配对t检验检测PD患者基线组数据同随访组数据全脑灰质体积的差异，统计结果运用FDR方法校正，统计阈值设为P<0.01，保留簇体积cluster>100个体素的脑区。结果：纵向比较PD组基线组及随访组数据，FDR矫正后双侧半球灰质体积萎缩区域包括：左侧额叶(左侧额中回)、左侧顶叶(左侧顶下小叶)及右侧小脑(右侧小脑前叶、小脑蚓)结论：本研究利用功能磁共振技术发现了PD患者随疾病发展两年的脑灰质结构改变，发现改变区域均集中在与运动功能相关区域，提示其灰质萎缩与运动功能减退相关。帕金森病患者随病情发展出现的萎缩区域与小脑-丘脑-皮层回路的投射区域基本一致，推测其改变也可能与该回路参与的运动功能改变有关。关键词：帕金森病；纵向研究；VBM第四部分帕金森病患者的纵向静息态功能磁共振成像研究背景与目的：本实验第三部分已经发现了帕金森病患者随病情发展在皮层结构上存在一些灰质12 第三军医大学硕士学位论文体积改变的特点，然而其结构改变与功能变化的联系还不得而知。近年来已经有一些研究发现帕金森病患者静息状态下脑默认网络及感觉运动皮质等存在异常的激活，然而目前还没有对帕金森病随病情发展的纵向静息态功能的研究。本研究的目的是利用静息态功能磁共振技术，探索在帕金森病患者随病情变化脑自发活动是否存在的异常并探索其与临床相关指标的相关性。材料与方法：1.受试者一般资料对17名PD患者进行了间隔两年的随访，前后两次进行功能磁共振研究。以2009年数据作为基线组，2011年数据作为随访组。前后两次均进行量表测评：利用简易智能状态量表(Minimentalstateexamination,MMSE)排除帕金森病伴痴呆患者，同时利用抑郁自评量表(self-ratingdepressionscaleSDS)排除帕金森病患者严重抑郁症状。同时用UPDRS评分(unifiedParkinsondiseaseratingscale)对帕金森病患者临床症状进行评定。2.MRI扫描方法所有MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈SiemensTrioTim3.0T磁共振成像系统。扫描时，被试头部采用泡沫垫固定于头线圈内。所有参与研究的正常对照者和PD患者均同时采集T1WI、T2WI和RestfMRI成像数据。经T1WI、T2WI发现脑异常表现者排除出本研究。3．数据预处理和分析运用基于MATLAB2010a的SPM8软件和DPARSF软件对数据进行预处理。fALFF数据分析采用REST1.5软件。4.统计分析纵向分析采用REST软件中配对样本t检验模式探索随病情进展的fALFF差异。统计结果运用AlphaSim校正方法，以校正后P<0.01为有统计学意义，3相当于未校正P<0.001和最小激活体积405mm。最后使用REST软件中的相关性分析，将存在差异脑区的fALFF值与PD患者的UPDRS-Ⅲ分数做相关性分析。以未校正P<0.05为有统计学意义。结果：随访组和基线组比较，帕金森病患者fALFF增高区域包括右侧颞中回和枕中回；而fALFF降低区域包括右侧小脑后叶、右侧丘脑、左侧顶上(下)小叶、左侧中央前(后)回。相关性分析结果显示，右侧小脑后叶的fALFF值与UPDRS-Ⅲ分数呈正相关(r=0.51,P<0.05)，同时右侧小脑后叶fALFF两年变化值UPDRS-Ⅲ分数也呈正相关(r=0.61,P<0.05)。结论：本研究采用静息态功能磁共振技术对帕金森病患者进行了纵向的研究，发现帕金13 第三军医大学硕士学位论文森病患者随病情变化在静息状态下存在异常的脑部自发神经活动，且fALFF降低区域也集中在与运动功能有关的皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路及小脑-丘脑-皮质环路相关区域，提示帕金森病患者随疾病进展，运动功能进一步受损，而两组患者在小脑、丘脑区及顶叶的自发脑活动差异，可能为帕金森病患者疾病进展的神经功能基础。相关性分析提示小脑功能的改变在帕金森病病情发展中起了重要的作用。关键词：帕金森病；纵向研究；静息态；低频振幅14 第三军医大学硕士学位论文帕金森病患者的脑结构及功能多模态磁共振成像研究第一章前言帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种系统性的神经变性疾病，由于黒质纹状体多巴胺能神经元的缺失，纹状体多巴胺含量下降，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱[1]能神经功能平衡失调，导致经典的锥体外系运动障碍。病理学已经证实，PD病变并不局限在黒质，随着疾病的进展，病理改变逐渐向边缘系统以及广泛新皮层等多个脑区发展，局部神经元内可见路易小体形成，神经元丢失、坏死等，继而造成脑形态学的改变。[2]Muslimovic等报道，在初诊的PD患者中24%存在认知功能障碍，而随着疾病[3]的进展，约30％将最终发展为帕金森病痴呆(Parkinson'sdiseasewithdementia，PDD)。研究还表明PD患者进展为痴呆的危险性是非PD正常人群的5倍。PD患者常常伴发轻度认知功能损害(mildcognitiveimpairmentMCI)，甚至在发病早期就会出现。而有[2]研究证明这种MCI变化正是痴呆的早期状态。因此加深对其发病机制的认识对早期诊断、早期治疗有积极作用。但是由于现今技术的限制，我们对帕金森病轻度认知功能障碍仍然认识不清。随着基于体素的形态学分析方法(voxelbasedmorphometry,VBM)技术的引入，我们有了一种新的活体观察手段。VBM是一种基于像素对脑结构磁共振图像的自动、全面、客观的分析技术，可以同时对整脑定量地检测脑组织成分的密度，从而刻画出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。该方法自2000年被英国科学工作者Ashburner[4]和Friston首次提出后，立即受到众多学者的关注，并被广泛地应用于分析不同人群的脑结构的差异，特别是对患有某种疾病的人群的脑组织进行分析。同时在最新版本中把VBM分析纵向病例独立列出，建立了利用VBM处理纵向对照研究的标准流程。目前采用VBM方法对PD的脑灰质结构分析结果不尽相同，但却可以反映出PD[5]病人脑部多结构受累的病理变化和神经机制。Nagano等研究显示PD患者脑皮质结[6]构萎缩主要见于边缘、旁边缘系统及前额叶皮质；Cordato等发现相比正常对照组，[7]PD患者只出现顶叶皮层的减少；Summerfield等指出相比正常对照组，PD伴痴呆患者灰质萎缩区域包括双侧壳核、伏隔核、左侧丘脑、双侧海马、海马旁区域和前扣带[8]回；Beyer等观察PD患者脑结构变化，发现PD患者不伴痴呆患者双侧颞叶、额叶、15 第三军医大学硕士学位论文左侧顶叶灰质体积减少，而PD伴痴呆患者左额叶、双侧颞叶灰质萎缩明显；Benninger[9]等研究伴和不伴静止性震颤PD患者的脑形态学表现，发现相比无震颤患者，震颤患者的小脑蚓部体积减少。近几年随着脑结构分析技术(VBM、DTI)和脑功能性成像技术(SPECT,PET,fMRI等)的发展，不仅可以观察到帕金森病脑部灰质核团和脑灰白质的结构变化，还可以通过检测脑局部血流量改变以及BOLD信号改变来进一步研究大脑的功能变化情况，其中静息态功能磁共振技术越来越多的应用到帕金森病以及阿尔兹海默病等神经变性疾病的研究中。静息态功能磁共振技术不依赖既定任务，采用数据驱动模型，采用合[10]适算法分析自身数据来分析大脑静息状态下功能活动。Biswal在1995年分析血氧水平依赖信号(BOLD)时首次发现自发性低频振荡信号(low-frequencyfluctuations，LFFs)，即频率位于0.01-0.08Hz的BOLD信号，可以排除心跳、呼吸等干扰从而反映脑静息状态的神经活动。低频振幅(amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF)可作为[11]测量局部神经元自发活动幅度的方法，计算0.01-0.08Hz内频率幅值的平均值来描述体素自发活动的情况，从能量角度反映静息状态下各个体素自发活动水平的高低。然而ALFF对于脑活动无关的生理噪声如脑室、脑池和大血管附近等非特异区域振幅[11][12]比较敏感，为了去除该噪声影响，Zou等发明了fALFF(fractionamplitudeoflowfrequencyfluctuation,fALFF)的分析方法，用低频能谱(0.01-0.08Hz)与整个能谱(0-0.25Hz)的比率抑制了脑脊液及静脉造成的干扰，增强了脑活动相关皮层的信号检出率，对自发神经元活动有较好的敏感性和特异性。近年来已经有一些研究发现帕金森[13,14]病患者静息状态下脑默认网络及感觉运动皮质等存在异常的激活。目前对单纯帕金森病及PDD患者灰质体积改变研究较多，但对帕金森病轻度认知功能障碍的脑结构变化仍然认识不清，同时对帕金森病伴轻度认知功能障碍症患者静息态功能也缺乏。因此本研究拟用VBM分析以及利用静息态功能磁共振技术，探索PD伴MCI存在的结构改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，同时观察在静息状态下帕金森病伴轻度认知功能障碍症患者在结构存在异常的脑区是否还同时存在着功能异常。同时由于目前对于帕金森病的研究由于缺乏随访数据，帕金森病随疾病发展的脑结构及功能改变和进展的规律尚不清楚，并且也缺乏对PD患者脑功能的纵向研究。因此本研究拟用VBM技术以及静息态功能磁共振技术纵向分析无痴呆症状PD患者间隔两年的脑结构及功能改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，同时探索在帕金森病患者随病情变化脑自发活动是否存在的异常并探索其与临床相关指标的相关性。16 第三军医大学硕士学位论文第二章帕金森病伴轻度认知功能障碍全脑灰质结构磁共振成像研究目前对单纯帕金森病及PDD患者灰质体积改变研究较多，而帕金森病伴MCI患者脑结构改变和进展的规律尚不清楚。因此本研究拟用VBM分析PD伴MCI存在的结构改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，从而从解剖结构上阐述其可能的神经机制。2.1材料与方法2.1.1研究对象2.1.1.1帕金森病患者：入选2011年11月至2012年4月间在第三军医大学西南医院神经内科就诊的帕金森病患者。共入组43名帕金森病患者。入选标准及排除标准如下：[15](1)符合英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准；帕金森病伴MCI的诊[16]断按照Hubert提出PD-MCI诊断标准；(2)患者无其他精神或躯体疾病；(3)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)＞24分，抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)评分＜72分；蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)评价认知损害程度：MoCA量表得分≤26分且MMSE＞[17,18]24为帕金森病伴轻度认知功能障碍。(4)年龄为40-75岁之间，男、女不限；(5)右利手患者；(6)知情同意后，愿参加本研究者。评估后PD伴MCI患者22例(PD伴MCI组)，PD不伴MCI患者21例(单纯PD组)，2例PD患者因MMSE<24被排除。2.1.1.2正常对照入选标准：年龄、性别、受教育程度与PD患者无统计学显著性差异，自愿参加本研究的健康者。共入组20名正常对照。2.1.1.3排除标准任何受试者只要符合以下任何一条标准，则不能入组：17 第三军医大学硕士学位论文(1)有头部外伤史的患者；(2)有脑实质病变的患者；(3)有癫痫发作者；(4)有滥用药物史者；(5)有酗酒史者；(6)妊娠或哺乳期期妇女；(7)有晕厥发作者。本实验所有参与本研究的受试者均在实验前进行告知，讲解实验的目的、流程以及可能造成的损害等，并签署知情同意书。2.1.2评定工具(1)一般情况问卷：包括年龄、性别、民族、婚姻情况、受教育程度、职业、联系方式、家庭住址等。(2)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)(3)蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)(4)抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)由一名精神科医师完成对帕金森病患者及正常对照的MMSE、MoCA和SDS评估问卷。2.1.3磁共振扫描MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈的SiemensTrio3.0T磁共振成像系统(SiemensMedicalSystems,Erlangen,Germany)。所有参与研究的正常对照者和帕金森病患者均同时采集脑部T1WI、T2WI图像。由一名有经验的放射科诊断医师对扫描的T1WI、T2WI图像进行影像学观察，本实验45名受试者头部T1WI、T2WI均未见异常影像学表现。随后进行结构像采集，序列采集梯度回波3D序列(GRE3DISO)。2.1.3.1磁共振扫描参数T1WI参数：轴位扫描，层数20层，TR:250ms，TE:2.78ms，翻转角:70°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。T2WI参数：轴位扫描，层数20层，TR：6000ms，TE：89ms，翻转角:120°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。3D解剖像的扫描参数：采用MP-RAGE序列。矢状位扫描，层数：176层，TR：18 第三军医大学硕士学位论文1900ms，TE：2.52ms，翻转角：9°，FOV：256mm×256mm，层厚：1mm，矩阵：256×256，体素大小：1×1×1mm。2.1.4数据后处理和统计分析应用SPM8软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)中VBM8工具箱处理，其中包含默认的DARTEL算法，预处理步骤主要分为以下几步(1)配准分割(Segmentation)：将每个被试原始3D图像和T1模板进行刚性配准；依照标准的灰白质图像模板，分割得到灰质(GrayMatter,GM)、白质(WhiteMatter,WM)和脑脊液(CerebrospinalFluid,CSF)图像；(2)空间标准化(Normalization)：运用DARTEL算法结合个体分割后的灰白质图像向模板图像映射的形变参数对原始图像进行标准化，使同一区域的脑组织在不同个体间进行最大可能的匹配，实现从个体图像空间到标准模板空间的映射；(3)调制(Modulation)：使用在空间标准化过程中提取出来的雅克比行列式(Jacobiandeterminants)进行调制以恢复标准化造成的体积信息的丢失，从而保留了大脑组织原始的体积；(4)空间平滑(Smooth),高斯平滑半高全宽值为8mm；空间标准化；(5)采用SPM8中的一般线性模型,使用双样本t检验检测帕金森病伴MCI组与正常对照组、帕金森病不伴MCI组与正常对照组、帕金森病伴MCI组与不伴MCI组全脑灰质体积的差异；(6)统计模型运用一般线性模型对数据进行随机效应分析；(7)所有数据经FDR校正，统计域值设定为P<0.05，簇体积cluster>100个体素的脑区设定为有统计学意义的脑区；(8)最后用xjview8软件显示结果图像。2.2结果2.2.1基本临床信息比较两组PD患者与20例NC组性别匹配，三组年龄、教育年限比较无统计学差异(P>0.05)。伴MCI及不伴MCI的两组PD患者SDS评分及病程比较无统计学差异(P>0.05)。(表1)。19 第三军医大学硕士学位论文表1帕金森病患者和正常对照组临床数据比较PD伴MCIPD不伴MCINCPValue人数222120NA平均年龄61.59±8.8761.67±9.9659.50±6.650.655平均教育程度(y)8.13±3.189.42±3.7610.55±2.920.065平均MoCA分数20.05±3.6626.76±0.7227.40±1.42<0.001平均MMse分数27.36±1.6829.05±1.2429.55±0.69<0.001平均SDS分数45.68±7.4841.85±7.75NA0.530平均PD病程6.87±6.615.51±4.82NA0.446注：MMSE,：MiniMentalStateExamination；NA：non-applicable2.2.2伴MCI的PD组与NC组比较相比正常对照组，伴MCI的PD组双侧半球广泛脑区显示灰质体积萎缩，FDR矫正后仍显著的脑区包括：双侧额叶(左、右额下回)、左侧颞叶(颞中回、颞下回)、右侧枕叶(梭状回)、双侧小脑(左侧小脑前叶、右侧小脑后叶)、左侧后扣带回及左侧海马区域；未见灰质体积增加脑区(表1，图5)。2.2.3不伴MCI的PD组与NC组比较不伴MCI的PD组与正常对照组比较，脑灰质萎缩区域主要位于左脑半球，FDR矫正后仍显著的脑区包括：左侧额下回、颞中回、颞下回；未见灰质体积增加脑区(表3，图6)。2.2.4伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较，脑灰质萎缩脑区包括：左侧颞中回和海马旁回，但FDR矫正后消失。未见灰质体积增加脑区(表3，图6)。20 第三军医大学硕士学位论文表2伴MCI的PD组与NC组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值P峰值体素的MNI坐标的t值FDR值XYZ左侧颞中回2111965.780.008<0.001-51-9-184.510.018<0.001-452-324.200.026<0.001-418-38左侧额下回473915.400.008<0.001-4229-20左侧海马区域4585.350.008<0.001-32-36-35.260.008<0.001-29-421左侧后扣带回305755.080.009<0.001-11-6393.740.041<0.001-15-721右侧枕叶梭状回184265.050.010<0.001-29-69-144.660.014<0.001-17-76-11左侧颞下回202194.790.012<0.001-62-19-333.710.043<0.001-57-19-33右侧小脑后叶8804.560.016<0.00126-87-354.520.018<0.00124-79-39右侧枕叶梭状回191114.200.025<0.00126-79-183.920.035<0.001413312右侧额下回461344.200.025<0.001473312左侧小脑前叶1064.140.027<0.001-26-30-26右侧小脑后叶1654.060.030<0.001-24-72-42注：MNI坐标指大脑三维坐标系统，X表示左右方向，负值到正值表示从大脑最左侧到最右侧；Y表示前后方向，负值到正值表示从大脑最前面到后面；Z表示上下方向，负值到正值表示从大脑最顶端到最底端。21 第三军医大学硕士学位论文表3不伴MCI的PD组与NC组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值P峰值体素的MNI坐标的t值FDR值XYZ左侧额下回473876.280.008<0.001-4229-21左侧颞中回216265.590.010<0.001-452-326.360.012<0.001-53-7-175.360.012<0.001-45-10-23左侧颞下回201084.850.022<0.001-30-63-14注：MNI坐标指大脑三维坐标系统，X表示左右方向，负值到正值表示从大脑最左侧到最右侧；Y表示前后方向，负值到正值表示从大脑最前面到后面；Z表示上下方向，负值到正值表示从大脑最顶端到最底端。表4伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P峰值体素的MNI坐标的t值值XYZ左侧颞中回211264.36<0.001-47-9-21左侧海马旁回763.88<0.001-243-35注：MNI坐标指大脑三维坐标系统，X表示左右方向，负值到正值表示从大脑最左侧到最右侧；Y表示前后方向，负值到正值表示从大脑最前面到后面；Z表示上下方向，负值到正值表示从大脑最顶端到最底端。22 第三军医大学硕士学位论文图1：伴MCI的PD组较NC组灰质减少区域(簇体积>100，P<0.05(FDRcorrected)图2：不伴MCI的PD组较NC组灰质减少区域(簇体积>100，P<0.05(FDRcorrected))23 第三军医大学硕士学位论文图2：伴MCI的PD组较不伴MCI的PD组灰质减少区域(簇体积>50，P<0.001(uncorrected))2.3讨论VBM是一种基于像素对脑结构磁共振图像的自动、全面、客观的分析技术，与传统的体积测定法(即，基于感兴趣区域)不同，VBM可以同时定量地检测全脑灰质成[19]分的密度，从而刻画出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。Wright等1995年提出[4]了基于像素对脑结构磁共振图像分析的初步思想，Ashburner和Friston在2000年对现存的方法做了总结和改进，并且详细地描述了基于像素处理脑图像的各个操作步骤，正式提出VBM方法，自此，VBM方法开始得到广泛的应用。之后Good等提出一种[20]优化的VBM方法，该方法通过创建自制模板使得配准更加准确，还加入了调制函数，可以分析体积的变化。在最新的matlab环境下基于SPM8的VBM8版本中，把以前作为优化算法的DARTEL法列为VBM常规默认设置。DARTEL是一种快速的微分图像配准算法，DARTEL不仅可以基于研究样本的平均模板进行反复地配准，其通过反复的运算创建所有被试灰质及白质图像的平均模板，而且新的算法能更好地解决形变问题，使VBM图像配准与标准化的质量得到极大的改进，能提供更加准确和可靠的数据处理结果。PD是一种系统性的神经变性疾病，由于黒质纹状体多巴胺能神经元的缺失，纹状体多巴胺含量下降，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，导致经24 第三军医大学硕士学位论文[1]典的锥体外系运动障碍。病理学已经证实，PD病变并不局限在黒质，随着疾病的进展，病理改变逐渐向边缘系统以及广泛新皮层等多个脑区发展，局部神经元内可见路易小体形成，神经元丢失、坏死等，继而造成脑形态学的改变。近年来，随着对PD研究的深入，帕金森病的非运动性症状(NMS)越来越受到关注，其中认知障碍逐渐成为关注焦点，主要表现为视空间功能、执行功能、注意力、[21]记忆力、思维敏捷性和执行有计划性操作能力减退。在PD认知功能障碍的早期有[22]一种介于正常认知功能与痴呆之间的过渡状态——PD合并MCI，随后可能发生PDD，特别是在PD的晚期，即使无痴呆的也有可能存在着认知功能障碍。目前对于PD-MCI的文献报道逐渐增多。本文研究的结果显示，不伴MCI的PD患者脑灰质萎缩区域主要位于左侧额下回、[23]颞中回、颞下回，与之前的报道基本一致。Pan等的meta分析，综合了17篇VBM研究帕金森病脑皮质萎缩的文献，综合分析发现PD患者显著的区域性灰质体积减少主要发生在左侧额下回(BA47)一直延伸至左侧颞上回(BA38)和左侧岛叶(BA13)。与本研究中不伴MCI的PD患者脑灰质萎缩区域基本一致，灰质的改变主要发生在左侧，这可能与PD的不对称起病、疾病进展中症状不对称以及右利手为主导导致双侧神经变性敏感性的差别有关。本研究也发现了伴MCI的PD患者存在包括双侧额叶、左侧海马区域及扣带回的广泛灰质体积减小区域。前额叶在认知活动中承担较高级的整合功能，与计划执行功能、工作记忆及注意力等众多认知功能相关；海马及海马旁回在长时记忆尤其是情节记忆的存储与再现方面发挥着重要的作用，与动物和人类的学习、记忆关系密切。而本研究中发现的伴MCI的PD患者额叶及海马的萎缩，可以解释其以注意力、执行功[24]能和记忆力损害为主的认知功能障碍。Burton等的研究发现，PDD患者颞叶、枕叶、[7]右侧额叶和左侧顶叶及皮层下灰质体积减少。Summerfield的研究显示，PDD患者双侧丘脑、双侧海马及海马旁、双侧扣带回灰质萎缩明显；PDD患者同不伴痴呆的PD患者比较，灰质体积减少区域包括左侧颞上回和右侧海马。与本文伴MCI的PD患者变化脑区大部分重合，进一步印证了这些脑区与认知功能改变的相互关系。[25]本研究首次发现伴MCI的PD患者双侧小脑存在萎缩。Benninger等研究伴和不伴静止性震颤PD患者的脑形态学表现，发现相比无震颤患者，震颤患者的小脑蚓部体积减少，与经典研究中小脑参与随意运动的调节和肢体的空间定位的功能相符。本研究中两组PD患者均存在不同程度的震颤症状，而小脑灰质萎缩仅限于伴MCI的PD组，因此仅仅用经典的小脑功能学说不足以解释。最近的研究发现小脑与高级认25 第三军医大学硕士学位论文[26]知功能相关，目前神经解剖学、功能影像学及神经心理学研究也证实，小脑下部主要负责独立于运动执行的空间工作记忆，同时小脑齿状核腹侧也参与高级认知功能。而本研究中发现伴MCI的PD患者双侧小脑萎缩，也验证了这一点。因此我们猜测PD患者的小脑萎缩与其认知功能障碍降低有关。本研究也对伴MCI和不伴MCI的PD患者灰质体积进行了VBM分析，发现伴MCI的PD组脑灰质萎缩脑区包括：左侧颞中回和海马旁回，但矫正后消失。Beyer[8]等比较了伴MCI和不伴MCI的PD患者灰质体积，发现伴MCI的PD患者灰质萎缩[27]区域包括左侧额中回、中央前回、双侧颞上回，但矫正后同样消失。Melzer的研究结果除了上述萎缩区域外，同时发现伴MCI的PD患者在双侧海马、杏仁核及右侧豆状核存在萎缩。综合以上结果，提示PD中的MCI与皮质萎缩相关且存在于早期痴呆中，且区域与AD相关区域如海马、颞叶新皮质基本一致。校正后消失可能的原因是样本量小，自由度低。综合上述结果，与正常对照组相比，伴MCI的PD患者比单纯PD患者灰质体积改变范围要大得多，且伴MCI的PD患者与单纯PD比较，左侧海马和左侧颞中回皮质萎缩，这些特点提示PD患者随着认知功能改变存在梯度性的神经病理改变，而PD患者灰质萎缩的体积也似乎与其认知功能水平相关。目前对PD认知障碍的机制研究尚未有统一解释。有学者认为海马萎缩可能是导[5]致早期非痴呆性帕金森病患者记忆障碍的原因。认知障碍也可能与皮质—皮质下多[28][29]巴胺环路破坏有关。Rinnet等则认为PD患者中氟多巴的摄入量与认知功能有关，与正常对照组相比，氟多巴在豆状核、尾状核及额叶皮质的摄入量明显减少，同时额叶摄入量与词语即刻回忆测验、数字扩展、言语流畅性等呈正相关，尾状核摄入量与抗干扰注意测验和干扰时间呈负相关。而本文的结果则提示，帕金森病患者的认知功能改变存在着广泛的结构基础，与其灰质的萎缩有关。本研究采用VBM方法研究伴MCI的PD患者全脑灰质体积，发现了具有特征性的灰质结构的萎缩，进一步阐明了PD伴发MCI的解剖学基础，为进一步研究PD患者发生认知功能障碍进一步发展为痴呆的神经机制提供了线索。但是本研究样本量有限，希望将来能有大样本的研究提供更加准确的结果。26 第三军医大学硕士学位论文第三章帕金森病伴轻度认知功能障碍患者的静息态fMRI研究本实验第一部分已经证实了帕金森病伴轻度认知功能障碍的患者在皮层结构上存在一些灰质体积改变的特点，然而我们还不能确定结构的变化是否也带来了功能上的异常。近年来已经有一些研究发现帕金森病患者静息状态下脑默认网络及感觉运动[13]皮质等存在异常的激活，然而目前还没有对帕金森病伴轻度认知功能障碍患者静息态功能的研究。本研究的目的是利用静息态功能磁共振技术，探索在静息状态下帕金森病伴轻度认知功能障碍症患者在上述脑区存在的异常并探索其是否还同时存在着其他脑区的功能异常。3.1材料与方法3.1.1研究对象3.1.1.1帕金森病患者：入选2011年11月至2012年4月间在第三军医大学西南医院神经内科就诊的帕金森病患者。共入组43名帕金森病患者。入选标准及排除标准如下：[15](1)符合英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准；帕金森伴MCI的诊断[16]按照Hubert提出PD-MCI诊断标准；(2)患者无其他精神或躯体疾病；(3)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)＞24分，抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)评分＜72分；蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)评价认知损害程度：MoCA量表得分≤26分且MMSE＞[17,18]24为帕金森病伴轻度认知功能障碍。(4)年龄为40-75岁之间，男、女不限；(5)右利手患者；(6)知情同意后，愿参加本研究者。评估后PD伴MCI患者22例(PD伴MCI组)，PD不伴MCI患者21例(单纯PD组)，2例PD患者因MMSE<24被排除。3.1.1.2正常对照入选标准：年龄、性别、受教育程度与PD患者无统计学显著性差异，自愿参加本研究的健康者。共入组20名正常对照。3.1.1.3排除标准27 第三军医大学硕士学位论文任何受试者只要符合以下任何一条标准，则不能入组：(1)有头部外伤史的患者；(2)有脑实质病变的患者；(3)有癫痫发作者；(4)有滥用药物史者；(5)有酗酒史者；(6)妊娠或哺乳期期妇女；(7)有晕厥发作者。本实验所有参与本研究的受试者均在实验前进行告知，讲解实验的目的、流程以及可能造成的损害等，并签署知情同意书。3.1.2评定工具(1)一般情况问卷：包括年龄、性别、民族、婚姻情况、受教育程度、职业、联系方式、家庭住址等。(2)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)(3)蒙特利尔认知评估表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)(4)抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)由一名精神科医师完成对帕金森病患者及正常对照的MMSE、MoCA和SDS评估问卷。3.1.3磁共振扫描MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈的SiemensTrio3.0T磁共振成像系统(SiemensMedicalSystems,Erlangen,Germany)。所有参与研究的正常对照者和帕金森病患者均同时采集脑部T1WI、T2WI图像。由一名有经验的放射科诊断医师对扫描的T1WI、T2WI图像进行影像学观察，本实验45名受试者头部T1WI、T2WI均未见异常影像学表现。随后行静息态功能磁共振，序列采用梯度回波平面成像(EPI)序列，共240卷图像,每卷采集时间2秒，序列时长为480秒。随后进行结构像采集，序列采集梯度回波3D序列(GRE3DISO)。3.1.3.1磁共振扫描参数T1WI参数：轴位扫描，层数20层，TR:250ms，TE:2.78ms，翻转角:70°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。T2WI参数：轴位扫描，层数20层，TR：6000ms，TE：89ms，翻转角:120°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。28 第三军医大学硕士学位论文静息态功能成像扫描参数：采用EPI序列。轴位扫描，层数：36层，TR：2000ms，TE:30ms，翻转角：90°，FOV：256mm×256mm，层厚：4mm，矩阵：64×64，体素大小：4×4×4mm。3D解剖像的扫描参数：采用MP-RAGE序列。矢状位扫描，层数：176层，TR：1900ms，TE：2.52ms，翻转角：9°，FOV：256mm×256mm，层厚：1mm，矩阵：256×256，体素大小：1×1×1mm。3.1.4数据后处理图像采用平面回波序列(EPI)和高分辨率T1图像，处理和分析采用运行于Matlab2010a环境下的统计参数图StatisticalParametricMappingVersion8(SPM8)软件包、静息态功能磁共振数据处理工具包RESTV1.5(Resting-statefMRIdataanalysistoolkitV1.5)和静息态磁共振数据处理助手DPARSF(DataProcessingAssistantforResting-State)软件完成。主要处理步骤如下：(1)考虑到磁场达稳态的时间和被试对环境的适应,去除前10个时间点的图像；(2)时间配准(SliceTiming):减少全脑每幅图像在扫描时间上的差异，使同一个TR中的各层获得时间一致；(3)头动校正(Realign):将采集的功能图像重新对齐,以减少采集过程中因头动产生的噪声对信号的影响，保证时间序列上各时间点取值源于统一体素，所选被试头部转动均小于1°或者平动小于1mm；(4)空间标准化(Normalize):将所有被试的脑功能图像空间标准化到MNI模板，对脑激活区进行定位，将不同个体和同一个体不同时间的实验数据标准化到同一平台上比较，每个被试数据重采样至3×3×3mm³；(5)空间平滑(Smooth)：将所有标准化后的数据进行高斯平滑，加强低频信号和抑制高频信号以提高统计结果的显著性；高斯平滑半高全宽值为8mm；(6)将功能图像去线性漂移(Detrend)：得到不同时间段的功率谱；(7)将功能图像低频滤波(filter)：使用血流动力学响应函数卷积滤除呼吸、心跳等生理噪音，提取0.01-0.08Hz的低频振荡生理信号。(8)采用一般线性模型，通过傅里叶变换对信号进行随机性效应分析，提取0.01-0.08Hz低频段信号并进行处理，计算脑自发活动信号的功率并进一步开方，得到脑功能低频振荡幅度(amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF)值，将该低频振幅值除以全频段(0~0.25Hz)振幅总和值，得到比率低频振幅(fractionamplitudeoflowfrequencyfluctuation，fALFF)值，为了进一步消除个体间水平的差异，进行全脑体素29 第三军医大学硕士学位论文标准化，用每个体素的fALFF值除以全脑信号振幅值的均值，得到基于fALFF值的统计参数图。3.1.5统计分析采用SPSS13.0(SPSSInc.,Chicago,IL,USA)软件包，对各组间年龄、性别、受教育程度进行双样本t检验，以P<0.05为有统计学意义。采用REST软件包分析并调用统计参数图SPM5软件在MATLABR2010a环境下分析fALFF图，组间分析采用REST软件中两样本t检验模式探索两组间的fALFF差异。统计结果运用AlphaSim校正方3法，以校正后P<0.01为有统计学意义，相当于未校正P<0.001和最小激活体积405mm。3.2结果3.2.1基本临床信息比较两组PD患者与20例NC组性别匹配，三组年龄、教育年限比较无统计学差异(P>0.05)。伴MCI及不伴MCI的两组PD患者SDS评分及病程比较无统计学差异(P>0.05)。(表1)。表1帕金森病患者和正常对照组临床数据比较PD伴MCIPD不伴MCINCPValue人数222120NA平均年龄61.59±8.8761.67±9.9659.50±6.650.655平均教育程度(y)8.13±3.189.42±3.7610.55±2.920.065平均MoCA分数20.05±3.6626.76±0.7227.40±1.42<0.001平均MMse分数27.36±1.6829.05±1.2429.55±0.69<0.001平均SDS分数45.68±7.4841.85±7.75NA0.530平均PD病程6.87±6.615.51±4.82NA0.446注：MMSE,：MiniMentalStateExamination；NA：non-applicable3.2.2伴MCI的PD组与NC组比较与正常组比较，伴轻度认知功能障碍的帕金森病患者fALFF增高的脑区有左侧颞下回和颞中回、左侧额下回、右侧额中回及右侧颞下回和海马旁回，降低的脑区有右30 第三军医大学硕士学位论文侧枕下回和梭状回、右侧扣带回(表2，图1、2)。3.2.3不伴MCI的PD组与NC组比较与正常组比较，认知功能正常的帕金森病患者fALFF增高区域包括右侧小脑后叶、左侧海马旁回及右侧额中回，未见信号减少的脑区(表2，图3、4)。3.2.4伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组比较，fALFF增高区域有右侧枕上回、左侧前扣带回、右侧枕上回、右侧缘上回和顶上小叶，fALFF降低区域有小脑前叶、小脑后叶和小脑扁桃体、右侧枕中回和梭状回及左侧枕中回(表3，图5、6)。表1伴MCI的PD组与NC组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值峰值体素的MNI坐标的t值(alphasimXYZcorrected)fALFF增高区域左侧颞下回颞中回21201524.26<0.01-573-30右侧颞下回海马旁201014.16<0.0136-6-21回右侧额中回251274.31<0.01318-18左侧额下回441604.34<0.01-57216fALFF降低区域右侧枕下回梭状回18107-4.13<0.0130-87-15右侧扣带回31122-3.94<0.0121-3930(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))31 第三军医大学硕士学位论文表2不伴MCI的PD组与NC组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值峰值体素的MNI坐标的t值(alphasimXYZcorrected)右侧小脑后叶834.27<0.0118-66-51左侧海马旁回1054.68<0.0124-9-24右侧额中回6903.98<0.01241254(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))表3伴MCI的PD组与不伴PD组比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值峰值体素的MNI坐标的t值XYZfALFF增高区域右侧额上回10603.11<0.0530630左侧前扣带回33683.32<0.05-6924右侧枕上回19504.21<0.0515-9333右侧缘上回、顶上小40723.85<0.05-57216叶fALFF降低区域小脑前叶后叶74-3.00<0.0530-54-33扁桃体右侧枕中回梭状回31123-3.28<0.0521-4218左侧枕中回1891-3.70<0.05-33-840(簇体积>50，P<0.05(未矫正))32 第三军医大学硕士学位论文图1伴MCI的PD组与NC组比较fALFF值变化的脑激活图(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))图2伴MCI的PD组与NC组比较fALFF值变化的脑皮层激活图(不包含小脑)(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))33 第三军医大学硕士学位论文图3不伴MCI的PD组与NC组比较fALFF值增强的脑激活图(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))图4不伴MCI的PD组与NC组比较fALFF值增强的脑激活图(不包含小脑)(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))34 第三军医大学硕士学位论文图5不伴MCI的PD组与单纯PD比较fALFF值变化的脑激活图(簇体积>50，P<0.05(未矫正))图6不伴MCI的PD组与单纯PD比较fALFF值变化的脑激活图(不包含小脑)(簇体积>50，P<0.05(未矫正))35 第三军医大学硕士学位论文3.3讨论PD是一种系统性的神经变性疾病，由于黒质纹状体多巴胺能神经元的缺失，纹状体多巴胺含量下降，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，导致经典的锥体外系运动障碍。近几年随着脑结构分析技术(VBM、DTI)和脑功能性成像技术(SPECT,PET,fMRI等)的发展，不仅可以观察到帕金森病脑部灰质核团和脑灰白质的结构变化，还可以通过检测脑局部血流量改变以及BOLD信号改变来进一步研究大脑的功能变化情况，其中静息态功能磁共振技术越来越多的应用到帕金森病以及阿尔兹海默病等神经变性疾病的研究中。静息态功能磁共振技术不依赖既定任务，采用数据驱动模型，采用合适算法分析[10]自身数据来分析大脑静息状态下功能活动。Biswal在1995年分析血氧水平依赖信号(BOLD)时首次发现自发性低频振荡信号(low-frequencyfluctuations，LFFs)，即频率位于0.01-0.08Hz的BOLD信号，可以排除心跳、呼吸等干扰从而反映脑静息状态的神[30]经活动。Lu等在研究大鼠过程中发现任务相关低频信号与δ波关系密切；Leopold[31]和Shmuel在研究灵长类动物时发现低频振幅确实与脑电γ存在相关性；对多发性硬[32]化的患者的研究中发现双侧初级运动皮层低频振幅减低以及对早期AD患者研究中[33]发现海马区低频振幅受抑制。因此低频振幅(amplitudeoflowfrequencyfluctuation,[11]ALFF)可作为测量局部神经元自发活动幅度的方法，计算0.01-0.08Hz内频率幅值的平均值来描述体素自发活动的情况，从能量角度反映惊喜状态下各个体素自发活动水平的高低。然而ALFF对于脑活动无关的生理噪声如脑室、脑池和大血管附近等非特[11][12]异区域振幅比较敏感，为了去除该噪声影响，Zou等发明了fALFF(fractionamplitudeoflowfrequencyfluctuation,fALFF)的分析方法，用低频能谱(0.01-0.08Hz)与整个能谱(0-0.25Hz)的比率抑制了脑脊液及静脉造成的干扰，增强了脑活动相关皮层的信号检出率，对自发神经元活动有较好的敏感性和特异性。近年来，随着对PD研究的深入，已有研究发现PD患者在颞叶、额叶及边缘系[14]统存在ALFF信号增加区域，同时在丘脑及枕叶存在ALFF信号降低区域；国内也有学者发现PD患者感觉运动皮质等区域ALFF较正常对照组明显增高，可能代表了[34]与病情程度及治疗有关的特定病理改变。对于PD认知功能障碍早期即PD伴发轻度认知功能障碍(MCI)的研究也逐渐增多，在第一部分已经对PD伴MCI患者脑结构变化进行讨论的基础上，拟通过fALFF对PD伴MCI患者脑功能变化进行探讨。在本研究中，我们利用静息态功能磁共振发现PD伴MCI患者与单纯PD患者及36 第三军医大学硕士学位论文正常对照者相比，一些脑区存在着ALFF值的异常。与正常对照组组比较，伴MCI的帕金森病患者fALFF增高的脑区有左侧颞下回和颞中回、左侧额下回、右侧额中回及右侧颞下回和海马旁回，降低的脑区有右侧枕下回和梭状回、右侧扣带回。而不伴MCI的PD组与正常对照组相比，fALFF增高区域包括右侧小脑后叶、左侧海马旁回及右侧额中回；无fALFF降低的区域。综合伴MCI及不伴MCI的PD患者发现，其局部脑活动增加区域主要集中在左侧额颞区及右侧额颞区。Kwak在对PD患者进行静息态研究时，也发现PD患者在颞[14]中回、颞下回和额上回的ALFF信号增高，与本研究基本一致。有研究指出该区域的自发脑活动改变或许是PD患者特有的变化，而静息态功能磁共振对PD患者该区[13]域的改变具有较好的特异性和敏感性。同时本研究中发现PD患者在枕叶局部脑活[14]动降低，也与之前的研究相符。本研究中发现，伴有MCI的PD组fALFF改变区域要比不伴MCI的PD组更加广泛，提示PD患者的认知功能改变有其伴随的脑功能改变。值得注意的是，其中发现伴MCI的PD组在海马旁回及扣带回的fALFF值改变，该区域是阿尔兹海默病(AD)及MCI患者常常发生大脑自发活动的变化：研究发现与正常对照组相比，AD患者后扣带回和楔前叶活动同步性下降，且与疾病严重程度相关，同时发现其后扣带回的[35]ALFF值较正常人也明显减低；同时对MCI患者的研究也发现其内侧前额叶、后扣[36]带回、海马及海马旁回ALFF值较正常人降低，局部脑活动幅度降低。海马及海马旁回在长时记忆尤其是情节记忆的存储与再现方面发挥着重要作用，与动物和人类的学习、记忆关系密切，伴MCI患者在该区域fALFF的增高可能是对其记忆减退的一种代偿。这些区域与记忆功能相关，同时第一部分已经发现伴MCI的PD患者在海马区域及扣带回区域存在广泛的灰质体积减小，我们可以推测该区域的结构及功能改变可能是伴MCI的PD患者其认知功能损害的结构基础和神经机制。进一步分析伴MCI的PD组与不伴MCI的PD组脑fALFF差异发现，伴MCI的PD患者fALFF增高区域有左侧额上回、左侧前扣带回、右侧枕上回、右侧缘上回和顶上小叶，fALFF降低区域有小脑前叶、小脑后叶、右侧枕中回和梭状回及左侧枕中回。校正后差异消失的可能原因是样本量小，自由度低。特别值得注意的是，本研究发现伴MCI的PD患者与不伴MCI的PD患者比较，小脑区域存在广泛的自发脑活动减低。对PD的fMRI研究也发现双侧小脑半球存在功[37][26]能连接减低。最近的研究发现小脑与高级认知功能相关，目前神经解剖学、功能影像学及神经心理学研究也证实，小脑下部主要负责独立于运动执行的空间工作记忆，37 第三军医大学硕士学位论文同时小脑齿状核腹侧也参与高级认知功能。同时第一部分也发现伴MCI的PD患者存在广泛的小脑萎缩，可以推测小脑在PD患者MCI形成过程中也起了一定的作用。目前对PD认知障碍的机制尚未有统一的解释。有学者认为以海马萎缩为主的结[5]构变化时导致PD患者发生记忆障碍的原因；也有研究发现PD患者豆状核、尾状核[29]及额叶皮质对氟多巴摄入发生变化，以及皮质-皮质下多巴胺环路破坏等改变与认知[28]障碍有关。本研究的结果进一步提示了，PD患者认知功能改变存在其广泛的结构基础，同时也存在其脑自发活动改变的神经机制，是多因素共同造成的认知受损。但本研究样本量有限，希望以后有大样本研究，以提供更加准确的结果。38 第三军医大学硕士学位论文第四章帕金森病全脑灰质基于体素形态学的两年纵向研究[23]已有研究发现PD患者显著的区域性灰质体积减少主要发生在左侧额下回一直延伸至左侧颞上回和左侧岛叶。但由于缺乏对随访数据的研究，帕金森病随疾病发展的脑结构改变和进展的规律尚不清楚。因此本研究拟用VBM纵向分析无痴呆症状PD患者间隔两年的脑结构改变，探讨其灰质体积改变的特点和规律，进一步阐述其神经机制。4.1材料与方法4.1.1研究对象4.1.1.1帕金森病患者：入选2009年6月至2012年4月间连续在第三军医大学西南医院神经内科就诊治疗的帕金森病患者。共入组17名纵向治疗帕金森病患者。纳入标准如下：[15](1)符合英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准；(2)患者无其他精神或躯体疾病；(3)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)＞24分，抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)评分＜72分。(4)年龄为40-75岁之间，男、女不限；(5)右利手患者；(6)知情同意后，愿参加本研究者。4.1.1.2排除标准任何受试者只要符合以下任何一条标准，则不能入组：(1)有头部外伤史的患者；(2)有脑实质病变的患者；(3)有癫痫发作者；(4)有滥用药物史者；(5)有酗酒史者；(6)妊娠或哺乳期期妇女；(7)有晕厥发作者。本实验所有参与本研究的受试者均在实验前进行告知，讲解实验的目的、流程以39 第三军医大学硕士学位论文及可能造成的损害等，并签署知情同意书。4.1.2评定工具(1)一般情况问卷：包括年龄、性别、民族、婚姻情况、受教育程度、职业、联系方式、家庭住址等。(2)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)(3)抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)(4)UPDRS评分(unifiedParkinsondiseaseratingscale)由一名精神科医师完成对帕金森病患者基线及随访的MMSE、MoCA和SDS评估问卷及UPDRS评分。4.1.3磁共振扫描MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈的SiemensTrio3.0T磁共振成像系统(SiemensMedicalSystems,Erlangen,Germany)。所有参与研究的帕金森病患者均同时采集脑部T1WI、T2WI图像。由一名有经验的放射科诊断医师对扫描的T1WI、T2WI图像进行影像学观察，本实验17名受试者头部T1WI、T2WI均未见异常影像学表现。随后进行结构像采集，序列采集梯度回波3D序列(GRE3DISO)。4.1.3.1磁共振扫描参数20例纳入的帕金森病患者分别于2009年及2011年在同一台磁共振仪器上完成了前后两次的MRI脑结构扫描，扫描参数完全相同，扫描前24小时停止服用抗帕金森病药物。以2009年采集数据作为基线组，以2011年采集数据作为随访组，间隔平均时间为908.26±48.01天。以2009年数据作为基线组，2011年数据作为随访组。T1WI参数：轴位扫描，层数20层，TR:250ms，TE:2.78ms，翻转角:70°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。T2WI参数：轴位扫描，层数20层，TR：6000ms，TE：89ms，翻转角:120°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。3D解剖像的扫描参数：采用MP-RAGE序列。矢状位扫描，层数：176层，TR：1900ms，TE：2.52ms，翻转角：9°，FOV：256mm×256mm，层厚：1mm，矩阵：256×256，体素大小：1×1×1mm。2009年及2011年磁共振参数完全相同。4.1.4数据后处理和统计分析应用SPM8软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)中VBM8工具箱处理，其中包含默认的DARTEL算法，预处理步骤主要分为以下几步40 第三军医大学硕士学位论文(1)重建图像(Realignment)：对首次重建图像进行计算得到平均图像，再次重建时以平均图像作为参考图像，同时矫正信号不均一性。(2)配准分割(Segmentation)：依照标准的灰白质图像模板，分割得到灰质(GrayMatter,GM)、白质(WhiteMatter,WM)和脑脊液(CerebrospinalFluid,CSF)图像；(3)空间标准化(Normalization)：运用DARTEL算法结合个体分割后的灰白质图像向模板图像映射的形变参数对原始图像进行标准化，使同一区域的脑组织在不同个体间进行最大可能的匹配，实现从个体图像空间到标准模板空间的映射；(3)调制(Modulation)：使用在空间标准化过程中提取出来的雅克比行列式(Jacobiandeterminants)进行调制以恢复标准化造成的体积信息的丢失，从而保留了大脑组织原始的体积；(4)空间平滑(Smooth),高斯平滑半高全宽值为8mm；空间标准化；(5)采用SPM8中的一般线性模型,运用配对t检验检测PD患者基线组数据同随访组数据全脑灰质体积的差异，P<0.01(FDRcorrected)认为有统计学意义，簇体积cluster>100个体素；(6)最后用xjview8软件显示结果图像，记录激活体积(簇大小)、激活强度及MNI坐标，并确定灰质相对应的Brodmann分区。4.2结果4.2.1基本临床信息比较PD患者临床信息见表1。表1PD患者临床基本信息PD(基线)PD(随访)平均MMSE分数28.05±1.8527.94±1.71平均SDS分数41.85±7.7543.23±6.46平均PD病程(年)4.10±3.286.32±4.00UPDRS-Ⅲ运动评分17.11±6.1217.29±6.30注：MMSE,：MiniMentalStateExamination；NA：non-applicable41 第三军医大学硕士学位论文4.2.2纵向帕金森病灰质体积变化结果纵向比较PD组基线组及随访组数据，FDR矫正后双侧半球灰质体积萎缩区域包括：左侧额叶(左侧额中回)、左侧顶叶(左侧顶下小叶)及右侧小脑(右侧小脑前叶、小脑蚓)(见表2、图1)。表2纵向比较灰质体积减小区域存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值峰值体素的MNI坐标的t值FDRXYZ左侧额中回扣带回3212411.39<0.01-241545左侧顶下小叶4021811.95<0.01-45-51548.42<0.01-53-3247右侧小脑前叶小脑蚓1169.99<0.019-48-39.57<0.016-57-3注：MNI坐标指大脑三维坐标系统，X表示左右方向，负值到正值表示从大脑最左侧到最右侧；Y表示前后方向，负值到正值表示从大脑最前面到后面；Z表示上下方向，负值到正值表示从大脑最顶端到最底端。图1PD组纵向比较图中染色区域为PD组两年后灰质减少区域(簇体积>100，P<0.01(FDR矫正))42 第三军医大学硕士学位论文4.3讨论[38]对PD患者灰质改变的纵向研究目前存在争议。Hu最早利用磁共振对PD患者脑体积进行纵向研究，通过简单的影响融合技术发现PD患者存在额叶、颞叶及顶叶[39]的弥漫性萎缩。Ramírez–Ruiz则进一步发现PD患者右侧前后扣带回、双侧颞枕区域、双侧岛叶、右侧下丘脑和伏核、右侧海马区域存在灰质萎缩，但研究纳入样本较[40]少，且统计结果未通过矫正。Brenneis同样纵向观察了PD患者脑灰质结构却未发现改变。因此进一步研究PD患者脑灰质结构的纵向改变十分必要。本研究对PD患者2年来脑灰质体积进行了VBM纵向分析，发现灰质萎缩区域[41]集中在左侧额顶叶及右侧小脑。Ibarretxe-Bilbao对PD患者灰质改变的纵向观察中发现，灰质萎缩区域集中在前额叶及小脑，进一步支持了本研究的结果。本研究同时发现左侧灰质的萎缩改变范围要大于右侧，且右侧小脑在功能连接上与左侧大脑皮质相连，共同协调左侧运动功能，这种萎缩偏侧性现象可能与PD的不对称起病、疾病进展中症状不对称以及右利手为主导导致双侧神经变性敏感性的差别有关。帕金森病典型病理改变主要集中于黒质纹状体系统，但Braak的病理学研究已经证[42]实，PD病变并不局限在黒质，病理改变逐渐向广泛皮层等多个脑区发展。从黒质的损害开始，包括丘脑等众多核团逐渐受累，而皮层则从颞叶开始，逐渐向高级新皮质发展，包括初级感觉运动区域。而本研究则在活体中观察到随病情发展，PD患者左侧额顶叶和右侧小脑皮质更为明显，验证了Braak的研究结论。患者随病情发展灰质改变区域均集中在与运动功能相关区域，提示其灰质萎缩与[43]运动功能减退相关。Wu利用功能MRI发现PD患者执行运动功能时额叶、顶叶及小脑需要更多的激活才能完成。顶叶联合皮层是高级感觉联络区域，接受多种感觉输[44]入负责感觉信息的整合，并且与运动和注意功能等高级认知功能相关。Lyoo等也发[45]现PD患者顶叶皮质皮层厚度变薄，同时与病程及UPDRS运动评分呈负相关。小脑更是与帕金森病特征性的多巴胺诱导运动障碍关系密切。小脑接受黒质的多巴胺神经支配，免疫组化显示猿猴小脑上存在多巴胺受体，放射配体结合研究表明，五种多巴胺受体家族蛋白在啮齿类及人类小脑中表达，提示小脑多巴胺系统与帕金森病症状[46]有关。此外，小脑属于运动系统的一部分，参与运动控制功能，包括姿势、步态和随意运动，且fMRI研究也发现帕金森病患者在运动任务中双侧小脑存在过度激活，[47]且其激活同运动皮层的激活存在相关性，由此可以推测小脑在帕金森病运动障碍和静止性震颤症状中发挥重要的作用。帕金森病患者整个多巴胺神经系统的受损可能是43 第三军医大学硕士学位论文帕金森病患者小脑体积萎缩的潜在原因。以往研究发现，健康人由基底节通过纹状体-丘脑-皮层运动回路(Striato-thalamo-corticalMotorCircuits，STC)来调节皮层功能，从而影响运动控制，而在帕金森病患者中由于多巴胺能神经系统的破坏，STC回路出现异常，而小脑-丘脑-皮层(Cerebello-thalamo-cortical，CTC)回路为帕金森病患者的STC回路中的异常做出了一定的补偿，病理解剖也追踪到在猴子脑中苍白球和齿状核通过丘脑不同的核团投射到初级运动皮[48]层。对小脑局部区域的深部脑刺激对帕金森病患者运动障碍症状有改善作用，也证[49]明了小脑回路在运动控制中的作用。而本研究中帕金森病患者随病情发展出现的萎缩区域与小脑回路的投射区域基本一致，因此该区域灰质的改变不仅是其局部病理变化的结构基础，也可能与该回路参与的运动功能改变有关。小脑同额顶叶区域的功能连接是否存在异常，需要进一步的研究来发现。综合上述结果，对PD患者的纵向研究发现灰质萎缩区域集中在左侧额顶叶及右侧小脑。提示PD患者随着随病情进展存在与运动功能相关脑区的形态学改变。VBM是一种基于像素对脑结构磁共振图像的自动、全面、客观的分析技术，与传统的体积测定法(即，基于感兴趣区域)不同，VBM可以同时对整脑定量地检测脑组织成分的密度，从而刻画出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。在VBM8版本中，建立了利用VBM结合DARTEL算法处理纵向研究的标准流程，为纵向研究脑体积变化提供了进一步的条件。应该指出的是，本研究样本量有限，而在帕金森病患者采集过程中存在疾病进展不一致的情况，同时在间隔的两年时间内，处于伦理因素无法控制帕金森病患者的用药情况，但在扫描前24小时停止服用抗帕金森病药物以尽量排除药物干扰因素。因此制定了矫正方法更严格的统计矫正方法。本研究采用VBM方法纵向研究PD患者全脑灰质体积变化，发现了随病情进展存在与运动功能相关脑区的灰质萎缩。下一步研究应关注发生脑灰质结构改变区域间的功能连接以及与运动功能变化的关系，为进一步研究PD患者神经解剖变化提供了线索。但是本研究样本量有限，还需要有大样本的研究提供更加准确的结果。44 第三军医大学硕士学位论文第五章帕金森病患者静息态fMRI的两年纵向研究本实验第三部分已经发现了帕金森病患者随病情发展在皮层结构上存在一些灰质体积改变的特点，然而我们还不能确定结构的变化是否也带来了功能上的异常。近[13]年来已经有一些研究发现帕金森病患者静息状态下脑默认网络及感觉运动皮质等存在异常的激活，然而目前还没有对帕金森病随病情发展的纵向静息态功能的研究。本研究的目的是利用静息态功能磁共振技术，探索在帕金森病患者随病情变化脑自发活动是否存在的异常并探索其与临床相关指标的相关性。5.1材料与方法5.1.1研究对象5.1.1.1帕金森病患者：入选2009年6月至2012年4月间连续在第三军医大学西南医院神经内科就诊治疗的帕金森病患者。共入组17名纵向治疗帕金森病患者。纳入标准如下：[15](1)符合英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准；(2)患者无其他精神或躯体疾病；(3)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)＞24分，抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)评分＜72分。(4)年龄为40-75岁之间，男、女不限；(5)右利手患者；(6)知情同意后，愿参加本研究者。5.1.1.2排除标准任何受试者只要符合以下任何一条标准，则不能入组：(1)有头部外伤史的患者；(2)有脑实质病变的患者；(3)有癫痫发作者；(4)有滥用药物史者；(5)有酗酒史者；(6)妊娠或哺乳期期妇女；(7)有晕厥发作者。45 第三军医大学硕士学位论文本实验所有参与本研究的受试者均在实验前进行告知，讲解实验的目的、流程以及可能造成的损害等，并签署知情同意书。5.1.2评定工具(1)一般情况问卷：包括年龄、性别、民族、婚姻情况、受教育程度、职业、联系方式、家庭住址等。(2)简易智能状态量表(minimentalstateexamination,MMSE)(3)抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)(4)UPDRS评分(unifiedParkinsondiseaseratingscale)由一名精神科医师完成对帕金森病患者基线及随访的MMSE、MoCA和SDS评估问卷及UPDRS评分。5.1.3磁共振扫描20例纳入的帕金森病患者分别于2009年及2011年在同一台磁共振仪器上完成了前后两次的MRI脑结构扫描，扫描参数完全相同，扫描前24小时停止服用抗帕金森病药物。以2009年采集数据作为基线组，以2011年采集数据作为随访组，间隔平均时间为908.26±48.01天。以2009年数据作为基线组，2011年数据作为随访组。MRI数据均采集于配置有八通道相控阵线圈的SiemensTrio3.0T磁共振成像系统(SiemensMedicalSystems,Erlangen,Germany)。所有参与研究的帕金森病患者均同时采集脑部T1WI、T2WI图像。由一名有经验的放射科诊断医师对扫描的T1WI、T2WI图像进行影像学观察，本实验17名受试者头部T1WI、T2WI均未见异常影像学表现。随后行静息态功能磁共振，序列采用梯度回波平面成像(EPI)序列，共240卷图像,每卷采集时间2秒，序列时长为480秒。随后进行结构像采集，序列采集梯度回波3D序列(GRE3DISO)。5.1.3.1磁共振扫描参数T1WI参数：轴位扫描，层数20层，TR:250ms，TE:2.78ms，翻转角:70°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。T2WI参数：轴位扫描，层数20层，TR：6000ms，TE：89ms，翻转角:120°，FOV:230mm×184mm，层厚：5mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。静息态功能成像扫描参数：采用EPI序列。轴位扫描，层数：36层，TR：2000ms，TE:30ms，翻转角：90°，FOV：256mm×256mm，层厚：4mm，矩阵：64×64，体素大小：4×4×4mm。3D解剖像的扫描参数：采用MP-RAGE序列。矢状位扫描，层数：176层，TR：46 第三军医大学硕士学位论文1900ms，TE：2.52ms，翻转角：9°，FOV：256mm×256mm，层厚：1mm，矩阵：256×256，体素大小：1×1×1mm。2009年及2011年磁共振参数完全相同。5.1.4数据后处理图像采用平面回波序列(EPI)和高分辨率T1图像，处理和分析采用运行于Matlab2010a环境下的统计参数图StatisticalParametricMappingVersion8(SPM8)软件包、静息态功能磁共振数据处理工具包RESTV1.5(Resting-statefMRIdataanalysistoolkitV1.5)和静息态磁共振数据处理助手DPARSF(DataProcessingAssistantforResting-State)软件完成。主要处理步骤如下：(1)考虑到磁场达稳态的时间和被试对环境的适应,去除前10个时间点的图像；(2)时间配准(SliceTiming):减少全脑每幅图像在扫描时间上的差异，使同一个TR中的各层获得时间一致；(3)头动校正(Realign):将采集的功能图像重新对齐,以减少采集过程中因头动产生的噪声对信号的影响，保证时间序列上各时间点取值源于统一体素，所选被试头部转动均小于1°或者平动小于1mm；(4)空间标准化(Normalize):将所有被试的脑功能图像空间标准化到MNI模板，对脑激活区进行定位，将不同个体和同一个体不同时间的实验数据标准化到同一平台上比较，每个被试数据重采样至3×3×3mm³；(5)空间平滑(Smooth)：将所有标准化后的数据进行高斯平滑，加强低频信号和抑制高频信号以提高统计结果的显著性；高斯平滑半高全宽值为8mm；(6)将功能图像去线性漂移(Detrend)：得到不同时间段的功率谱；(7)将功能图像低频滤波(filter)：使用血流动力学响应函数卷积滤除呼吸、心跳等生理噪音，提取0.01-0.08Hz的低频振荡生理信号。(8)采用一般线性模型，通过傅里叶变换对信号进行随机性效应分析，提取0.01-0.08Hz低频段信号并进行处理，计算脑自发活动信号的功率并进一步开方，得到脑功能低频振荡幅度(amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF)值，将该低频振幅值除以全频段(0~0.25Hz)振幅总和值，得到比率低频振幅(fractionamplitudeoflowfrequencyfluctuation，fALFF)值，为了进一步消除个体间水平的差异，进行全脑体素标准化，用每个体素的fALFF值除以全脑信号振幅值的均值，得到基于fALFF值的统计参数图。5.1.5统计分析47 第三军医大学硕士学位论文采用REST软件包分析并调用统计参数图SPM5软件在MATLABR2010a环境下分析fALFF图。纵向分析采用REST软件中配对样本t检验模式探索随病情进展的fALFF差异。统计结果运用AlphaSim校正方法，以校正后P<0.01为有统计学意义，3相当于未校正P<0.001和最小激活体积405mm。最后使用REST软件中的相关性分析，将存在差异脑区的fALFF值与PD患者的UPDRS-Ⅲ分数做相关性分析。以未校正P<0.05为有统计学意义。5.2结果5.2.1基本临床信息比较PD患者临床信息见表1。表1PD患者临床基本信息PD(基线)PD(随访)平均MMSE分数28.05±1.8527.94±1.71平均SDS分数41.85±7.7543.23±6.46平均PD病程(年)4.10±3.286.32±4.00UPDRS-Ⅲ运动评分17.11±6.1217.29±6.30注：MMSE,：MiniMentalStateExamination；NA：non-applicable5.2.2纵向帕金森病灰质体积变化结果纵向比较PD组基线组及随访组数据，AlphaSim矫正后fALFF增高区域包括右侧颞中回和枕中回；而fALFF降低区域包括右侧小脑后叶、右侧丘脑及纹状体、左侧顶叶、左侧中央前后回(见表2、图1和图2)。相关性分析结果显示，右侧小脑后叶的fALFF值与UPDRS-Ⅲ分数呈正相关(r=0.51,P<0.05)，同时右侧小脑后叶fALFF两年变化值UPDRS-Ⅲ分数也呈正相关(r=0.61,P<0.05)(见图3)。48 第三军医大学硕士学位论文表2PD组纵向比较存在差异的脑区BA分区簇体积峰值体素P值(alphasim峰值体素的MNI坐标的t值corrected)XYZfALFF增高区域右侧颞中回枕中回191184.90<0.0136-7821fALFF降低区域右侧小脑后叶下半120-5.09<0.0121-66-60月小叶右侧丘脑尾状核豆166-6.44<0.0115-315状核左侧顶上小叶顶下150-6.39<0.01-48-6948小叶中央前回中央后回(簇体积>46，P<0.01(alphasim矫正))图1PD组纵向比较图中染色区域为PD组两年后fALFF激活变化区域(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))49 第三军医大学硕士学位论文图2PD组纵向比较图中染色区域为PD组两年后fALFF变化的脑皮层激活图(簇体积>74，P<0.01(alphasim矫正))图3帕金森病患者UPDRS评分和小脑fALFF值相关性分析。左图为右侧小脑fALFF值与UPDRS-Ⅲ评分相关性分析结果(r=0.51,P<0.05)，右图为基线组与随访组右侧小脑fALFF差值与UPDRS-Ⅲ评分值相关性分析结果(r=0.61,P<0.05)。50 第三军医大学硕士学位论文5.3讨论帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性病变，是由于黑质纹状体多巴胺神经元的缺失而导致经典的椎体外系运动功能障碍。除了多巴胺能系统的改变，PD也会导致一系列非运动系统的症状。病理学及功能成像研究已经发现PD患者在皮质-纹状体-[50]苍白球-丘脑环路(cortico-striato-pallido-thalamicloops)和小脑-丘脑-皮质环路[48](cerebello-thalamo-corticalloops)的异常和其症状有关。健康人的运动控制由基底节[51]模型来调节。该经典模型理论认为基底节通过皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路调节皮层功能，从而影响运动控制。该模型可以对PD患者的运动症状做出一定解释。但PD患者的运动症状主要是关于自主性运动失常，可以通过外在的视觉或听觉上的干预来[52]改善。有fMRI研究发现外来指导可改善运动症状的原因可能是小脑相关环路的参与，小脑-丘脑-皮层环路为PD患者皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路的异常做出了一定的[53,54]补偿。而两环路在病情发展过程中是否随时间产生变化还不得而知。本研究则关注了PD患者纵向两年中脑自发活动的变化，其中变化较大的区域均涉及皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路和小脑-丘脑-皮质环路。纵向比较间隔两年PD组基线组及随访组的静息态数据，fALFF增高区域包括右侧颞中回和枕中回；而fALFF降低区域包括右侧小脑后叶、右侧丘脑及纹状体、左侧顶叶、左侧中央前后回。其中脑自发活动降低的区域大部分涉及到皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路。该环路包括多个并行环路：感觉运动环路、联想环路以及边缘环路。感觉运动环路从初级躯体感觉区(SM1)、辅助运动区(SMA)和运动前区(PMA)投射至丘脑，进一步投射至皮质[51]运动区。随意运动支配始于运动皮层，投射至皮质下区域如壳核及丘脑。感觉运动[55]环路的功能障碍是导致PD运动障碍的重要原因，如运动不能和运动徐缓等症状。本研究中发现fALFF信号在右侧丘脑及纹状体区域降低，尤其是在壳核和苍白球区域。壳核是皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路中的重要环节，在PD患者中，纹状体尤[56]其是壳核多巴胺摄入减少。fMRI研究也发现在执行多种运动时PD患者壳核存在异[57]常激活。而苍白球区域的多巴胺摄入的异常也会导致该环路的功能障碍，从而导致[58]运动执行功能的障碍。本研究中还发现PD患者顶上小叶及顶下小叶随时间发展而脑自发活动的降低。该区域主要负责处理运动过程中视觉空间信息整合，即收集外部信息如视觉听觉进行[59]空间整合。同时还负责保证之前动作和下一动作的连续性，顶叶损伤的患者不能完51 第三军医大学硕士学位论文[60]成特定的连续手指运动。本研究结果提示，PD患者顶叶的fALFF信号的减少与其运动功能障碍尤其是视觉空间处理障碍有关。值得注意的是，本研究也观察到PD患者小脑区域fALFF信号的纵向变化。同时本研究中所有PD患者均用UPDRS-III评分来评估其运动状况，将存在差异脑区的fALFF值与PD患者的UPDRS-Ⅲ分数做相关性分析。相关性分析结果显示，右侧小脑后叶的fALFF值与UPDRS-Ⅲ分数呈正相关，同时右侧小脑后叶fALFF两年变化值UPDRS-Ⅲ分数也呈正相关。和纹状体类似，已有众多研究显示小脑对自主运动的学习和完成都有重要的作用[61]。然而小脑同纹状体在运动控制功能上存在差异，如对环境刺激产生反应而触发的运动与纹状体相关，而小脑则在整合学习运动以完成某项运动技能中发挥重要作用[62]。皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路和小脑-丘脑-皮质环路均在运动控制中扮演重要的[63]角色，纹状体和小脑分别通过丘脑投射至感觉运动区、前额叶、颞叶及顶叶。fMRI[43,47]研究也观察到PD患者的小脑存在过度激活。同时对丘脑核团的深部脑刺激能一[64]致小脑的葡萄糖过度代谢。结合本研究结果进一步提示，小脑-丘脑-皮质环路随病情进展也存在一定的功能障碍，而小脑在PD疾病发展过程中起着重要的作用，同时小脑功能的改变与帕金森病情症状的加重存在相关性，提示小脑的自发神经波动程度可作为评估帕金森病患者运动功能症状严重性的生物学标记。本研究也观察到颞中回和枕中回区域存在fALFF信号增加，已有研究也发现在该[65,66]区域存在脑自发活动的增加，提示在功能障碍的同时PD患者也存在一定程度的代偿。本研究揭示了PD患者随病情进展在皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路和小脑-丘脑-皮质环路相关区域存在自发脑活动的改变，同时发现小脑区域的功能改变同代表患者运动功能的UPDRS-III评分相关，进一步提示小脑在疾病发展中的作用。但由于本研究的样本量有限，需要以后有大样本研究，以提供更加准确的结果。52 第三军医大学硕士学位论文全文结论本研究分别通过VBM结构磁共振和静息状态下的功能磁共振，探讨帕金森病患者伴轻度认知功能障碍脑灰质结构异常特征以及静息状态下自发性神经活动异常区域，以及帕金森病患者随病情发展间隔两年后脑灰质结构的变化以及静息状态下自发性神经活动的变化，结合全脑fALFF值和临床资料的相关性分析，得出以下结论：1.利用VBM技术发现了伴有MCI的PD患者的脑灰质结构改变范围比不伴MCI者更广，其中灰质萎缩的区域中双侧额叶、左侧海马区域及扣带回的广泛灰质都与认知功能相关，且双侧小脑存在萎缩，提示PD患者的认知功能改变存在着广泛的结构基础，与其灰质的萎缩有关。2.采用静息态功能磁共振技术对伴有MCI的PD患者患者进行了初步的研究，发现其在静息状态下存在异常的脑部自发神经活动，同时较之单纯帕金森病有更广泛的自发脑活动异常区域，提示认知功能障碍导致了默认网络脑功能的改变，其中海马旁回及扣带回的fALFF值改变以及小脑区域存在广泛的自发脑活动改变，可能为帕金森病患者进展成为认知功能障碍的神经功能基础。3.通过结构分析以及静息状态下的功能分析，发现伴有MCI的PD患者确实存在其认知功能改变的结构及功能基础，且结构异常及功能异常区域都重合在认知相关区域，为进一步研究PD患者发生认知功能障碍进一步发展为痴呆的神经机制提供了线索。4.利用VBM技术研究了PD患者随疾病发展两年的脑灰质结构改变，发现其灰质改变区域均集中在与运动功能相关区域，且集中在参与运动调节的小脑-丘脑-皮层回路投射的小脑及额顶叶，提示与运动功能相关脑区灰质的萎缩为疾病进展相关的主要结构变化。5.采用静息态功能磁共振技术对帕金森病患者进行纵向研究，发现帕金森病患者随病情变化在静息状态下存在异常的脑部自发神经活动，且fALFF降低区域也集中在与运动功能有关的皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路及小脑-丘脑-皮质环路相关区域，提示帕金森病患者随疾病进展，运动功能进一步受损，而患者在小脑、丘脑区及顶叶的自发脑活动差异，可能为帕金森病患者疾病进展的神经功能基础。6.静息状态下，帕金森病患者小脑的fALFF值与UPDRS-Ⅲ分数之间存在着正相关关系，说明小脑功能的改变在帕金森病病情发展中起了重要的作用，提示小脑的自发神经波动程度可以作为评估帕金森病患者运动功能障碍症状的生物学标记。53 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第三军医大学硕士学位论文文献综述基于体素的形态测量学分析纵向研究进展及在帕金森病中的应用基于像素的形态测量学(voxel-basedmorphometry，VBM)是一种基于像素的能够自动、全面、客观的分析脑结构磁共振图像的技术，可以同时定量地检测全脑组织成分的体积变化，从而进一步研究局部脑区的特征和脑组织成分的差异。英国研究人员[1]Ashburner和Friston在2000年首次提出该方法，之后经过不断改进与发展，目前已经广泛地应用于分析不同人群的脑结构的差异，特别是研究患有特定疾病的人群的脑组织结构差异。1.VBM概述1.1VBM技术原理及优势脑结构的许多早期研究都是使用传统的体积测定法(即，基于感兴趣区域)，但这个方法存在固有的局限性，如:手动描绘这些感兴趣的区域极费时费力，且带有主观性，容易受个体差异的影响，对体积的全局测量也无法提供某些脑区微妙变化的详细的空间特性。因此，传统方法对于大样本的分析几乎是不太可能的。促进脑结构分析的改进方法自然是采用高度自动化且容易操作和实现的计算机方法。[2]Wright等1995年提出了基于像素对脑结构磁共振图像分析的初步思想，[1]Ashburner和Friston在2000年对现存的方法做了总结和改进，并且详细地描述了基于像素处理脑图像的各个操作步骤，正式提出VBM方法，自此，VBM方法开始得到[3]广泛的应用。Baron等利用VBM方法研究了轻度老年痴呆患者的脑灰质成分的变化[4][5]情况；Keller等利用VBM方法研究了颞叶癫痫症患者的脑异常；Good等提出一种优化的VBM方法，该方法通过创建自制模板使得配准更加准确，还加入了调制函[6]数，可以分析体积的变化。；Mechelli等考察了学习第二语言导致的脑的可塑性变化。VBM方法首先需要把被研究的所有个体的脑MRI梯度回波T1加权像在空间上标准化到一个完全相同的立体空间中，然后对该高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的脑结构图像进行解剖分割，得到灰质、白质和脑脊液，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量检测出脑灰质和白质的密度和体积，从而量化分析脑形态学上的异常。具体过程包括空间标准化、脑组织的分割、平滑、统计60 第三军医大学硕士学位论文建模和假设检验。VBM方法利用了脑三维结构图像的大量信息，其优点包括：1、对全脑作出估计，不需要关于感兴趣区域的先验假设，速度快，无需操作员介入；2、定量检测出脑组织的密度差异，使对脑组织的分析从定性上升到定量；3、操作可重复，基本上排除了操作员的主观误差。VBM方法也存在着一定的局限性和不足。基于体素的统计分析以空间标准化为前提，某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统计结果中出现组间系统性的脑区形态差异。同时在分割过程中，由于脑实质与脑脊液交界区体素量差别很大，容易产生[7][8]伪影。而且VBM难于区别脑的一些微小复杂结构的差异，如海马区。1.2VBM技术的发展及纵向研究的提出随着技术不断改善，VBM软件先后经历了多个版本革新，不断提出新的优化算法和模板建立方法。VBM2采用基于模板的标准化和图像分割技术，分割图像和标准化易于受模板影响，不适合进行儿童、老年人及病理状态的形态学分析研究，在SPM推出5版本之后，VBM也推出了VBM5版本，在SPMS版本的标准化和图像分割过程中，不是基于模板，而是根据原始数据，对模板进行数据加工，根据加工后的模板进行标准化和图像分割，反复进行，直到加工后的模板和标准化图像及分割图像的差别最小(符合预设闭值)，在儿童、老年人及病理状态下的标准化、图像分割方面，具有更大的优势。在最新的matlab环境下基于SPM8的VBM8版本中，把以前作为优化算法的DARTEL法列为VBM常规默认设置。DARTEL是一种快速的微分同胚图像配准算法，DARTEL不仅可以基于研究样本的平均模板进行反复地配准，其通过反复的运算创建所有被试灰质及白质图像的平均模板，而且新的算法能更好地解决形变问题，使VBM[9]图像配准与标准化的质量得到极大的改进，能提供更加准确和可靠的数据处理结果。同时在新版本中把VBM分析纵向病例独立列出，建立了利用VBM处理纵向对照研究的标准流程。大多数VBM研究都基于横断面的数据，每个被试只有一组图像。而为了跟踪观察例如随时间的学习效果，纵向研究很有必要，而每个被试要另加一组时间节点。纵向数据的分析需要专门的流程，要考虑到其个体自身分析的特性。横断面数据可以每个被试独立进行，而在纵向数据中则需要每个被试定义一个基线图像或平均图像。并且空间标准化要针对基线图像且要应用于所有图像。建立统计模型也需要额外注意，纵向研究的关注点在于被试随时间的组织体积变化及这些变化在几组人群中的差异。而统计模型的建立需要使这些问题得到描述。61 第三军医大学硕士学位论文2.VBM在疾病纵向研究中的应用从VBM5开始，已经又很多针对不同疾病的纵向VBM分析，观察随时间和病程发展脑灰质结构的改变及同临床特征的关系，对进一步了解疾病神经病理改变有极其重要的意义。2.1VBM在认知功能减退纵向研究中的应用VBM的纵向研究最早应用在认知功能衰退的研究中，主要研究集中在患者认知功能改变与其灰质变化之间的关系，尤其是记忆相关的灰质区域如海马、前额叶等。[10]Chetelat等对18例健忘型MCI进行磁共振扫描，定期随访分成认知功能衰退组和认知功能未改变组，在18个月后又进行磁共振扫描，用VBM分析其灰质变化，发现衰退组比无改变组在海马区、颞中回及颞下回、扣带后回和楔前叶灰质萎缩明显增快，[11]萎缩加重的原因可能由于神经纤维缠结堆积和并行的功能改变。Kinkingnehun等对23个AD患者和18个健康对照进行为期3年的观察，前后均进行了磁共振扫描，以分析局部萎缩或神经心理学因素能否预测AD患者认知衰退速度，VBM分析结果发现认知衰退速度快的AD患者灰质萎缩区域较大，且集中在顶枕叶内侧区域。2.2VBM在神经系统器质性病变纵向研究中的应用对神经系统器质病变的结构研究，主要集中在影像上可见异常的与疾病相关的脑组织变化，纵向研究对发现临床症状进展与脑组织变化之间的关系有重要意义。对[12]Bendfeldt等对多发性硬化(MS)进行了大样本的观察，对211例病人间隔1年进行两次磁共振扫描，结果发现复发性多发性硬化患者(RRMS)额叶、顶叶及楔前叶灰质体积[13]减小，但未发现白质损害与灰质改变的关系。Hobbs指出相比正常对照组，亨廷顿氏病(HD)灰质萎缩速率加快区域遍及皮质下，延伸至周质区。同时也发现了广泛的白质萎缩加快的区域。CVG序列重复长度与脑干、内囊区域的白质萎缩速率及丘脑、[14]枕叶皮质的灰质萎缩速率相关。Pantano对12名原发性肌张力障碍患者进行间隔5年的两次结构磁共振扫描，利用VBM分析其灰质前后改变情况。纵向结果发现灰质减少区域集中在左侧躯体感觉皮质区，包括Broadmann4、1、2、3区。2.3VBM在精神性病变纵向研究中的应用通过对精神性病变的纵向结构研究，能够更深入的了解精神性病变病情变化和进[15]展的神经机制，对进一步研究其干预及治疗方法有着重要的意义。Mane利用VBM研究首发精神分裂症灰质改变情况及灰质改变与功能预后的关系，对28个首发精神分裂症进行4年的纵向研究，前后MRI结果对照发现，首发精神分裂症患者左侧颞上回、右侧眶额回灰质萎缩严重，而双侧舌回及右侧楔叶灰质密度增加。同时发现，左侧舌62 第三军医大学硕士学位论文[16]回、右侧岛叶和右侧小脑的灰质变化与其功能预后相关。Papagni利用纵向VBM研究应激性生活事件(SLE)对健康人脑结构的影响，结果发现与近期(3月内)的SLE数量相关的灰质体积减少区域包括左侧海马旁回、双侧扣带回前部及右侧海马，提示脑结构变化需要暴露在压力下3个月后才即可观察到。3.VBM在帕金森病中的应用3.1VBM分析PD结构改变帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一种系统性的神经变性疾病，由于黒质纹状体多巴胺能神经元的缺失，纹状体多巴胺含量下降，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱[17]能神经功能平衡失调，导致经典的锥体外系运动障碍。病理学已经证实，PD病变并不局限在黒质，随着疾病的进展，病理改变逐渐向边缘系统以及广泛新皮层等多个脑区发展，局部神经元内可见路易小体形成，神经元丢失、坏死等，继而造成脑形态学的改变。Braak通过尸体解剖观察不同病程帕金森病患者的皮层及核团改变，将帕金森病分为1级：只累及延髓(背侧及中央局部)；2级：累及延髓和脑桥被盖；3级：累及中脑(黑质)；4级：累及神经发育中前脑和中脑来源区域，且涉及颞侧中脑皮质和原脑皮质，新皮质不受损；5级：累及新皮质和前额叶皮质；6级：5级基础上累及初级感觉运动区。之后的研究开始从影像角度验证帕金森病患者脑结构改变进展的理论，之后随着VBM这种基于像素的自动、全面、客观的分析脑结构磁共振图像的技术方法的出现，为脑器质性疾病的结构研究提供了一个新的重要手段，一系列的研究结果发现了PD患者的脑灰质改变。目前采用VBM方法对PD的脑灰质结构分析结果不尽相同，但却可以反映出PD病人脑部多结构受累的病理变化和神经机制。大部分VBM研究集中在PD患者是否存在特有的灰质改变及其特征上。Nagano[18]等研究显示PD患者脑皮质结构萎缩主要见于边缘、旁边缘系统及前额叶皮质；[19][20]Cordato等发现相比正常对照组，PD患者只出现顶叶皮层的减少；Summerfield等指出相比正常对照组，PD伴痴呆患者灰质萎缩区域包括双侧壳核、伏隔核、左侧丘[21]脑、双侧海马、海马旁区域和前扣带回；Beyer等观察PD患者脑结构变化，发现PD患者不伴痴呆患者双侧颞叶、额叶、左侧顶叶灰质体积减少，而PD伴痴呆患者左[22]额叶、双侧颞叶灰质萎缩明显；Benninger等研究伴和不伴静止性震颤PD患者的脑形态学表现，发现相比无震颤患者，震颤患者的小脑蚓部体积减少。由于帕金森病常常伴有各种类型的非运动性症状，因此其非运动症状是否存在相关的灰质改变也成为脑结构研究的热点。采用回归分析的方法发现患者执行能力和视63 第三军医大学硕士学位论文空间能力的下降与前额叶皮层、海马旁回关系密切，指出前额叶皮层萎缩可能导致患[18][23]者执行力下降，而海马旁回可能与患者视空间障碍。Rickkinen等测量了伴或不伴记忆明显减退的PD患者的海马体积，发现伴有记忆减退的患者海马体积明显小于[24]记忆正常的患者，证实海马体积缩小直接与PD记忆减退有关。Feldmann等通过观察PD伴发抑郁症患者的脑结构，发现双侧眶额皮层及右侧颞区及边缘系统灰质密度[25]减低，提示局部功能减低是造成抑郁症的主要原因。Cardoso运用fMRI联合VBM分析，发现PD伴发抑郁患者左侧MD(丘脑内侧背)和内侧额叶前皮质激活减低。VBM[26]分析丘脑背内侧核体积增大，提示丘脑边缘在PD抑郁中的作用。Ramirez等对出现视幻觉的一组PD患者行VBM分析，发现枕叶灰质密度明显减低。神经解剖学认为：包括梭状回、舌回、楔叶、楔前叶在内的双侧枕叶，以及顶枕联合脑区，属于视觉联合皮层和视觉中枢，负责视觉信息的传入、整合和感知；尾状核在皮层-基底节回路中主要与认知功能有关。既往研究中样本量都较小，而PD患者临床表现又及其复杂多样，不同研究组中临床资料差异较大可能是结果不一致的原因。3.2PD脑结构变化原因分析PD患者广泛脑区出现灰质密度的减低，这一点符合PD多系统受累的病理机制。PD的主要病理改变是黒质致密带多巴胺神经元的变性、缺失，导致黒质-纹状体投射系统中多巴胺含量显著减少，从而产生运动减少、震颤及肌强直等症状。现代神经病[17]理学已证实，随着PD疾病进展，病变逐渐累及边缘系统、旁边缘系统及额、颞、顶、枕区等广泛的新皮质，造成局部神经元丢失，皮质萎缩。PD患者广泛脑区灰质密度的减低，意味着局部神经元的丢失、皮层的萎缩，相应脑区功能必定受到损害，符合PD临床表现复杂多样的特点。PD尽管被认为是以运动障碍为主要表现的运动系统疾病，但其临床表现复杂多样，执行能力下降，嗅、视[27]觉减退，以及抑郁等认知功能损害的症状在PD患者中很常见。[28]Pan等的meta分析，综合了17篇VBM研究帕金森病脑皮质萎缩的文献，综合分析发现PD患者显著的区域性灰质体积减少主要发生在左侧额下回(BA47)一直延伸至左侧颞上回(BA38)和左侧岛叶(BA13)。最主要的灰质体积减小区域为左侧额下回(brodmann47区)，属于前额皮质额眶叶[29]。该区域负责认知过程，且与对外来信息的动机性、情绪性活动相关，如尝、问、[30]摸等。PD是一个慢性神经退行疾病，其运动功能、认知过程和其他如行为、情绪[27]变化等功能均受损。认知损害如视空间、记忆等会伴随运动症状甚至在发病早期出64 第三军医大学硕士学位论文现。典型变化出现在中央皮质边缘多巴胺能系统，影响到额眶-边缘叶-纹状体环路功[31]能，从而导致认知障碍。PD患者易于出现抑郁，且与额眶叶相关。这些均提示额下回/额眶叶(BA47)在调节PD非运动症状中起了重要的作用。内侧额眶皮质和颞上回(主要为颞极Brodmann38区)是心理理论处理的神经解剖[32]环路中两个关键部位。心理理论是揣测他人心理的一种能力，是社会认知的中心部分。而PD患者存在包括执行功能、注意力、记忆力等的认知损害，可能影响到心理理论，如面部情绪识别和韵律加工。而PD患者在该区域的灰质减少，也符合其神经[33]心理学的症状。岛叶参与一系列的内脏和自主功能调节。功能成像研究已发现PD患者岛叶区域的异常激活，PD患者存在自主功能障碍，包括共济失调、吞咽困难、便秘及直立性[34]低血压。岛叶同时还参与情绪处理和决策制定过程。灰质的改变主要发生在左侧，这可能与PD的不对称起病、疾病进展中症状不对称以及右利手为主导导致双侧神经变性敏感性的差别。多巴胺耗竭仅涉及一个半球因为该侧多巴胺能神经元变性要远远重于对侧。4.利用VBM进行PD纵向研究的展望目前对帕金森病利用VBM进行纵向分析尚无研究报道，横断面研究无法观察帕金森病患者随时间和病程发展脑灰质结构的改变，以及脑结构改变与临床特征和药物治疗的关系等等，并且横断面对帕金森病患者脑结构改变的结论还存在矛盾之处，而纵向观察对进一步了解帕金森病神经病理改变有极其重要的意义。65