bmp-2活性肽2f纳米晶胶原基骨修复材料复合移植修复大鼠颅骨缺损的实验分析

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1、华中科技大学硕士学位论文英文缩略词表（Abbreviations）英文缩写英文全称中文全称Col-ItypeIcollegenI型胶原nHACnano-Hydroxyapatite/collegen纳米晶胶原骨支架材料BMSCbonemarrowstromalcells骨髓基质干细胞BMPbonemorphogeneticprotein骨形态发生蛋白BMP-2bonemorphogeneticprotein-2骨形态发生蛋白-2P24BMP-2derivedpeptideBMP-2活性肽P24TG

2、F-βtransforminggrowthfactor-β转化生长因子βALPalkalinephosphatase碱性磷酸酶OCNosteocalcin骨钙素1独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使

3、用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日3华中科技大学硕士学位论文BMP-2活性肽/纳米晶胶原基骨修复材料复合移植修

4、复大鼠颅骨缺损的实验研究华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科硕士研究生：贺永进指导教师：郭晓东教授前言高能量创伤、骨肿瘤、骨髓炎所造成的大范围骨缺损的治疗问题长期以来困扰着骨科医生。据最新统计，我国每年因创伤骨折及各种骨病造成骨缺损患者高达600余万人，急需大量骨修复材料，骨移植已成为仅次于输血的需求量最大的移植物，而且有逐年增多的趋势。临床中对骨材料的大量需求已使被认为是骨缺[1-2]损修复“金标准”的自体骨移植显得捉襟见肘且弊端众多，已成为惊弓之鸟的现代人对同种异体骨潜在的疾病传播性和免疫排

5、斥性等问题也是难以接受。因此研发一种具有非免疫源性、骨传导性、骨诱导活性和降解性的人工骨修复材料[3-4]已成为目前的热点和趋势。骨形态发生蛋白（BMPs）是β生长转化因子（β-TGF）超家族的一员，其为目前发现的唯一能诱导异位成骨的细胞因子家族，在骨的形成和修复中扮演着重要角色，其中BMP-2是研究最为广泛，同时也是公认的成骨活性最强的细胞因[5-6]子。碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）、钙含量被认为是细胞向成骨分化和[7-9]矿化的三大标志，在先前的体外研究中已证明BMP-2能显著提升其

6、表达。但由于目前在国内外BMP-2多采用基因工程、分子生物学等技术生产，其制备过程复杂、生产量低下，难以大规模生产应用且价格昂贵；同时也存在着致癌、促进细胞凋亡等基因工程产品安全性问题。研究发现，BMP-2的成骨呈现出剂量[10]依赖性，其半衰期在体内仅为7-16分钟，直接放入缺损部位很快会被吸收和降解，因此要增加外源性BMP-2的使用次数和剂量，这样就大大增加了机体所吸收的毒性，也增加了患者的经济负担。因此，必须降低BMP-2的生产成本，减少其成骨以外的作用，并复合于一种体内的缓释系统，才能提高

7、其利用的效率，切实的运用于临床，造福患者。6华中科技大学硕士学位论文BMPs蛋白的受体主要分为两型，即BMPRⅠ、BMPRⅡ，都是跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体，这两型的受体并不是BMP-2特异的，与其它BMP蛋白，甚至其他TGF-β家族蛋白都有亲和活性。与以上两个受体结合的BMP-2的配体区域为[11-12]“腕状表位”（wristepitope）和“指端表位”（knuckleepitope）。天然BMP-2由114个氨基酸残基构成，但形成能于受体结合的配体区域，发挥成骨作[10]用的核心氨基酸只

8、有20几个。本实验组根据BMP-2氨基酸序列中诱导成骨的核心功能区，设计出参与构成“指端表位”的一种含24个氨基酸的小分子多肽P24，其氨基酸序列不仅能于BMPRⅡ特异性结合，发挥成骨作用，而且其包含的磷酸化丝氨酸以及天冬氨酸能使多肽与材料结合后在局部形成磷酸基、羧基等阴[13]离子活性基团，从而起到调控机体内生物自组装矿化的作用促进骨再生。。[14]早期的体外细胞分化研究和体内异位成骨实验研究证实P24具有稳定的生物学成骨活性，并呈时间和剂量依赖性。一种优良的载体不仅仅能使通过材