线粒体活性氧在心肌缺血再灌注中的作用

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1、线粒体活性氧在心肌缺血再灌注中的作用吕磊王永园徐军南京军区南京总医院心脏内科干部病区摘要：活性氧(ROS)的过度生成是心肌缺血再灌注损伤的主要机制么一。线粒体是ROS的主要来源，也是再灌注心肌保护策略的关键靶点。再灌注早期产生的大量ROS可损伤心肌，但少量的ROS对心脏保护的氧化还原信号至关重要。该文介绍了线粒体ROS在心肌缺血再灌注损伤和保护中的作用。关键词：活性氧;线粒体;缺血再灌注损伤;线粒体电子传递链;作者简介：徐军，Ema订:xxujun305@sina.com收稿日期：2017-07-20基金：南京军区南

2、京总医院科研基金(2014061)Received：2017-07-20活性氧(ROS)是有氧代谢中产生的含氧活性分子，线粒体是ROS的主要來源，也是氧化的主要目标。心肌缺血再灌注(1R)时，ROS的过度生成在线粒体功能障碍中起核心作用，它能触发和导致心肌损伤，是心肌IR损伤的主要机制之一。然而，少量ROS对心脏保护的氧化还原信号至关重要。1线粒体ROS和心肌IR损伤1.1IR心肌中线粒体ROS的产生生理条件下，线粒体低浓度的ROS控制心肌细胞分化和兴奋-收缩偶联，有益于心血管功能。ROS过度牛成则触发线粒体ROS的

3、产牛，对蛋白、脂类和DNA造成氧化损伤，导致兴奋-收缩偶联受损、心律失常、心肌肥大、细胞凋亡坏死和纤维化等［1］。在心肌IR的缺血阶段，心肌细胞缺氧，线粒体电子传递链复合物大幅减少，产牛超氧化物歧化酶阴离子。再灌注阶段，由于电子泄漏和线粒体解毒能力下降，超氧化物歧化酶及其下游的ROS,主要是过氧化氢（HQ）、軽基自由基（0H・）和过氧亚硝基阴离子显著增加。此外，由于一氧化氮（NO）产生增加，过氧亚硝基阴离子过度合成以及相关蛋白的酪氨酸硝化增加，也会使ROS显著增加⑵。心肌IR时，ROS的过度生成与线粒体电子传递链复合

4、物I的氧化损伤有关。缺血后，心肌复合物I的酪氨酸发生硝化反应，导致复合物I失活。再灌注过程中,复合物I活性受损还能导致ROS诱导的线粒体磷脂和呼吸链超复合物损伤，进一步增加了复合物I的电子泄漏，促使氧化应激的恶性循环，最终导致线粒体功能障碍。此外，还原型烟酰胺腺瞟吟二核琶酸（NADII）脱氢酶是复合物I屮超氧阴离子（・OJ的主要来源之一，再灌注期间NADH脱氢酶活性恢复，也使・。2生成增加［3］。复合物III也参与了缺血心肌线粒体ROS的产牛。在短暂心肌缺血时，复合物III是生成ROS的主要位点，参与预处理心肌的保护

5、效应。用线粒体ATP敏感的钾通道（mtioM开放剂二氮嗪预处理心肌，能促进复合物III在预处理期间短暂产生ROS,大大减少复合物I产生的ROSo研究者认为，复合物III产生的信号ROS与二氮嗪的心肌保护作用相关。复合物III还参与线粒体内膜心磷脂的脂质过氧化。复合物I和复合物II的氧化损伤或蛋白质硝化减弱了它们与复合物III的相互作用，增加了缺血心肌线粒体中复合物III所生成的•。2-［2］。缺血心肌中复合物II在ROS产生屮的作用尚不清楚。有学者发现用阿拉霉素或钙离子诱导兔心脏线粒体通透性转换孔（mPTP）开放时，

6、复合物II也能促进ROS的持续生成匕1。心肌缺血时，线粒体蛋白激酶A（PKA）激活，线粒体中复合物IV过度磷酸化，活性下降，使・。2大量牛成，心肌IR损伤增加。在兔离体心肌IR模型中，心肌缺血时复合物IV活性下降，再灌注阶段复合物IV活性进一步下降。IR过程中给予B1-肾上腺素抑制剂能抑制PKA,减少PKA/环腺昔酸（cAMP）介导的复合物IV的过度磷酸化，减少1R损伤，说明B1-肾上腺素抑制剂能减少1R过程中的ROS牛成⑸。单胺氧化酶（MAO）也是一种线粒体来源的ROSoMAO位于线粒体外膜，有MAO-A和MAO-

7、B两个亚型，MAO含黄素腺瞟吟二核昔酸脱氢酶，能催化电子从生物胺转运到6,并不断产生IlAo在低浓度的生理条件下，MAO來源的IIQ是首要的信号分子，但在氧化应激条件下，比02大量产生导致机体损伤回。MAO在心肌IR时0H•的生成中也起重要作用。在大鼠心肌1R模型中，0H•在心肌缺血20~30min时增加，再灌注30min时增加至最大，此后逐渐稳定，局部给予MA0抑制剂能使0H•在缺血期减少约72%,再灌注期减少约67%［7］。1.2心肌IR的抗氧化策略线粒体抗氧化系统包括3类：（1）超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，能中

8、和ROS的活性；（2）位于线粒体基质的过氧化氧化还原蛋白3和5;（3）谷胱廿肽过氧化物酶1、4和谷氧还蛋白。后两类ROS清除剂依赖还原型辅酶IIISlo自由基爆发和氧化应激是心肌TR损伤的机制之一，因此推测抗氧化剂能减轻TR损伤。然而，临床试验和动物实验发现，抗氧化剂对减轻心肌IR损伤无效甚至有害，可能是因为抗氧化剂无法区分有害和有益的ROS,