广东、重庆、山东、南昌散发性乳腺癌易感基因多态性筛选及验证的研究

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1、南方医科大学2008级博士学位论文广东、重庆、山东、南昌散发性乳腺癌易感基因多态性筛选及验证的研究StudyonthescreeningandidentificationofsporadicbreastcancersusceptiblegenepolymorphisminwomenfromGuangdong，Chongqing，ShangdongandNanchang课题来源：自选专业名称免疫学学位申请人劳海苗指导教师李明答辩委员会主席朱家勇答辩委员会成员余新炳论文评阅人李英杰黎诚耀马骊董文其吴英松2012年2月21

2、日广州博士学位论文IIIIIIIIIHIIMlllIIIIfY2256859广东、重庆、山东、南昌散发性乳腺癌易感基因多态性筛选及验证的研究博士研究生：劳海苗指导老师：李明摘要研究背景和目的：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球呈明显的上升趋势，严重危害着广大妇女的身体健康。尽管我国属于乳腺癌低发地区，但随着工业化的发展，人们生活方式的变化，乳腺癌总发病率在不断提高。2005年统计结果显示，乳腺癌在城市女性肿瘤发病率中位居第一，为49．25／100，000，预计到2021年，中国妇女乳腺癌的发病率将达到8

3、5．3／100，000。如何进行早期预防并降低乳腺癌发病率已经成为乳腺肿瘤研究中的重大现实课题。乳腺癌的发生发展是一个复杂的过程，不仅涉及生活习惯、环境等因素，还与个体的遗传背景有关。在相似的致癌因素作用下，只有部分人群发生肿瘤。不同的遗传背景使得只有部分人群对特定致癌因素敏感，即有不同的肿瘤易感性。随着人类基因组计划完成以及基因组学、功能基因组学、药物基因组学等相关学科的快速发展，人们对自身遗传信息和乳腺癌的关系有了更深刻的了解。乳腺癌发生发展是多基因多阶段协同作用的结果，从致癌物质发挥作用到肿瘤的形成过程中涉及多

4、种外显性不同的易感基因的异常活动。高外显性的易感基因包括BRCAl，BRCA2，TP53和PTEN；中外显性的有ATM,CDHl，STKl，NBSl，础伊等，低外显性的有FGFR2，TOX3(TNRC9)，MAP3K1，三．妒J『，CASP8，摘要TGFBl以及一些非基因区的易感位点。BRCA肋、TP53和PTEN的突变只占据乳腺癌患者遗传风险的15—25％，并且在散发性乳腺癌很少检测到这些突变，中外显性易感基因CHEK2,彳彤CDHI，NBSl，RAD50,BRIP,PALB2,T6FBRJ等基因中的突变对乳腺癌患

5、者遗传风险的贡献为20-30％，表明还有其他的易感基因与乳腺癌的发生风险相关。前些年，针对乳腺癌这类复杂性疾病，国外主要从群体遗传学入手(大、中、小人群关联分析研究和全基因扫描分析)，又寻找了大量的易感基因和风险位点。如FGFR2,TNRC9，MAP3K1，LSPl，RAD5J，ESRl，TOX等。单核苷酸多态-[生(Singlenucleotidepolymorphism，SNP)则是易感基因引起肿瘤易感性的表现方式之一。它是继限制性片段长度多态。[生(RestrictionFragmentLengthPolymo

6、rphism，RFLP)、DNA单链构象多态。[生(Single-StrandConformationPolymorphism，sscp)之后出现的第三代遗传标记，主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异(包括转换、颠倒、缺失、插入)所引起的DNA序列多态性，在基因组中的分布密度高，大约每隔300．1000个碱基就出现一次。大量研究发现SNP是疾病易感性、药物敏感性等生物性状(表型)差异的重要遗传学基础，因此SNP的相关研究将会为疾病的诊断、预防和治疗等个体化医疗发展提供重要数据基础和理论依据。在复杂疾病风险因素的研究

7、中，全基因组关联分析(Genome．wideassociationstudy，GWAS)成为一个非常行之有效的方法。全基因组关联分析是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNP)，从中筛选出与疾病相关的SNPs。GWAS为人们打开了一扇通往研究复杂疾病的大门，将在患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。同时，GWAS研究让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为复杂疾病的发病机制提供了更多的线

8、索。GWAS的设计基本原理同经典的病例对照研究相同，即假设某个SNP与疾病发生关联，则理论上病例中该SNP的等位基因频率应该高于对照组。然后通过假设检验来检验该假设。但GWAS研究所需样本量大，基因分型耗资巨大，因此遗传统计分析的任博士学位论文务不仅要从几十万个SNPs中发现与疾病表型的关联，同时需要严格控制由于人群混杂可能带来的假阳性，以及因