alk5在青光眼滤过术后滤过道瘢何化中的调控作用

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1、复旦大学万方数据博士学位论文ALK5在青光眼滤过术后滤过道瘢痕化中的调控作用Theroleofactivinreceptor-likekinase5intheregulationofscarformationafterglaucomafiltrationsurgery院系：专业：姓名：指导教师：导师组成员：华山医院眼科学张家莹叶纹教授肖以钦博士完成日期：2012年4月6号万方数据复日大学博士学位论文ALK5在青光眼滤过术后滤过道瘢痕化中的调控作用目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．10再U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1第一部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．13TGF．131对人结膜下Tenon’S囊成纤维细胞表达ALK5水平的影响第二部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．32ALK5慢病毒转染人Tenon’s囊成纤维细胞后其生物学特性及相关指标的变化第三部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．50ALK5水平对兔滤过道瘢痕化的影响第一节⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．52兔滤过术ALK5水平

3、的变化以及转染瘢痕化模型的建立第二节⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．69ALK5水平对兔滤过道瘢痕化的影响小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．81参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．86附录一中英文缩略语对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．87附录二文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．88万方数据复旦大学博士学位论文ALK5在青光眼滤过术后滤过道瘢痕化中的调控作用中文摘要前言青光眼滤过术后滤过泡瘢痕化是手术失败的最

4、主要原因。失败的滤过性手术的滤过泡结膜上皮下有异常增厚的致密胶原纤维结缔组织，伴有成纤维细胞的活跃增生，阻塞滤过道，从而失去房水引流功能。目前手术中经常联合使用的抗代谢药物，如五氟脲嘧啶(5一Fu)，丝裂霉素(mitomycin，MMC)等，虽然可以减少术后滤过道瘢痕形成，提高手术的成功率，但其抗代谢作用也可导致～系列术后低眼压、滤过泡渗漏等并发症，因此探索更加安全有效的治疗方法对抗青光眼术后瘢痕化有着重要的意义。细胞表型转化是纤维化过程中重要的细胞学基础，而转化生长因子．13(TGF．B)是成纤维细胞表型转化，进一步迁移、增殖，合成细胞外基质，导致滤过泡瘢痕化的重要细胞因子。人结膜下

5、Tenon’S囊成纤维细胞(humantenon’Scapsulefibroblast，HTF)在青光眼术后滤过道瘢痕化的过程中扮演了主要的角色。在手术或损伤条件下，TGF．B水平增加，使局部的成纤维细胞(fibroblast，FB)激活并转化成肌成纤维细胞(myofibroblast，MF)启动伤口愈合反应。MF在伤口愈合的不同时期均起到重要作用，一旦创伤愈合，MF一般迅速恢复为FB或进入凋亡的程序，若MF持续存在，则会导致细胞的过度增殖、细胞外基质的合成增多，瘢痕形成，滤过道过早愈合，房水引流通道被阻，致使手术失败。由于TGF．B在细胞表型转化中的关键作用，越来越多的研究选择其作为

6、研究靶点，通过降低TGF—B表达来抑制细胞表型转化，从而降低瘢痕化的程度。但由于TGF—B的下游信号通路非常复杂且相互形成交错网状，所以太低位点的调节可能对其促进细胞增殖及表型转化的作用不甚明显。因此我们考虑在信号通路的较高的位点：TGF—B膜受体，来进行干预，借此来探究MF表型转化的过程，以及纤维化的可能机制。TGF．B的受体主要有3种，分别称为I型(TGF一13RI或活化素受体样激酶，activinreceptor-likekinase，ALK)、II型受体(TGF．13RII)和Ⅲ型受体(TGF．BRIII)。其中I、II型受体主要参与信号通路的转导，两者的复合物与TGF—B相结

7、合，导致I型受体磷酸化，并激活下游的信号通路。大多数的哺乳动2万方数据复旦大学博士学位论文ALK5在青光眼滤过术后滤过道瘢痕化中的调控作用物细胞中，存在的RI是ALK5，所以人们把ALK5作为研究TGF—B受体的重点。在前期的工作中，本研究组选择一种ALK5抑制剂SB一431542作为工具，研究抑制ALK5对青光眼术后滤过道瘢痕化的作用，结果显示滤过术后局部球结膜下注射SB一431542可以抑制滤过道瘢痕形成。由此，我们认为，ALK5可能与调控