头孢西酮钠及注射用头孢西酮钠生产工艺的研究

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1、头抱西酮钠及注射用头抱西酮钠生产工艺的研究李明杰范丽郭中明刘新泉（山东罗欣药业股份有限公司276017）【摘要】头泡西酮钠是德国默克公司开发的第一代头泡菌素类抗牛素，木品于1979年在德国首先上市，其商品名为“REFOSPORIN”，然后在很多国家上市；我公司作为唯一按照新药中报和研发头泡西酮钠及注射用头沦西酮钠的国内企业,即将获得药品生产批件，成为国内第一家生产此品种的中国公司。【关键词】头砲类抗生素头砲西酮钠生产工艺适应症临床试验一、结构头泡西酮与头泡哇林结构相仿，3位上同为“5■甲基-134■曝二n坐”结构，因此木品具有与头抱卩坐林相似的抗菌活性和

2、药动学性质，与同类产品相比抗菌活性较强且具有较好的药代学特征。两个品种只是7位取代基有所不同，头泡哇林为四哇环，而头抱西酮为二氯毗唳酮，相比而言二氯毗旋酮吸电子能力强于四哇环，空间位阻也较四哇环大，故木品对酶的稳定性更好［1］,这点在相应的酶稳定性试验中也得到证实。二、适应症及用法用量主要用于支气管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，胆•管炎和腹膜炎，子宫内膜炎等女性生殖道感染；败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染等。成人釆用静脉注射给药。对革兰阳性菌感染：每日剂量l-2g,分2或3次给药。对革兰阴性菌感染：每日剂量3-4g,分2或3次给药。对中度

3、至重度感染：每日最大给药剂量可达6g；儿童用于4周以上的儿童，采用静脉注射给药，每日给药剂量为50mg/kg,分2或3次给药。三、药代动力学根据相关文献［2・4］和国内外人体药代动力学研究结果，总结木品的药代动力学特点如下：1、药代动力学特征类似于头砲哇林，主要药代参数与头砲哇林相近。2、静脉给药Tl/2β约为1.6小时，与同类品种相比具有较长的半衰期。3、在消除相，头孑包西酮具有更适宜的中央室和周边室的药物浓度比值(1:2)。对于相同的血清浓度，这种比例意味着更高的组织药物浓度。4、在同类品种中具有较高的血清浓度，静脉给药0.5g和l.Og,

4、Cmax分别为54.99±11.14μg/ml和118.17±31.66μg/ml。5、从药物分布研究中可见，头砲西酮在肾、肝、心、肺和皮肤中的浓度较高，适合上述器官感染性疾病的治疗。另外头孑包西酮在胆汁中的浓度也较高，可用于治疗一些胆道感染。6、头砲西酮基本以原形药物的形式从肾脏排泄，24小吋肾脏清除率约为75-80%o四、药效学1、体外抑菌试验方面的文献报道(1)H.Wahlig等人报道：头孑包西酮对革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性：对金葡菌的作用与头泡曝吩相似，强于头抱畔林；对化脓性链球菌的作用非常明显，强于头孑

5、包噬吩和头孑包卩坐林。对于革兰氏阴性菌，头泡西酮和头泡卩坐林的作用基本相同，但均强于头抱噬吩。(2)H.Wahlig,E.Dingeldein等人对头抱西酮的耐药性进展进行了研究：采用试管传代法，研究头泡西酮、头抱卩塞吩和头泡卩坐林对金葡菌的耐药性进展。金黄色葡萄球菌的耐药性进展较慢，头孑包噬吩传代25次，头抱畔林传代27次，而头泡西酮传代31次后，MIC从最初的0.25μg/ml增加到16μg/ml。(3)S.Mitsuhashi,H.Wahlig等人对头孑包西酮β-内酰胺酶的敏感性研究结果如下:采用两种可产生β■内酰胺

6、酶的菌株(大肠杆菌和产气肠杆菌),经过不同时间的培养后测定其对头砲西酮、头抱噬吩和头抱畔林的水解作用。大肠杆菌培养2小时后，95%的头泡卩坐林，93%的头砲噬吩和66%的头孑包西酮失活。在同样的吋间内，产气肠杆菌产生的β・内酰胺酶可使98%的头孑包噬吩，59%的头砲西酮和52%的头孑包卩坐林失活。4小时后，所有药物均完全失活。在另一项β-内酰胺酶(分枝杆菌和产气肠杆菌)水解吋间依赖性研究中，头抱西酮显示了比头孑包卩坐林、头孑包噬吩更强的酶稳定性。五、疗效方面的考察：1、体外抑菌试验方面的文献报道：对头砲西酮β■内酰胺酶的敏感

7、性研究结果如下：采用两种可产生β■内酰胺酶的菌株(大肠杆菌和产气肠杆菌)，经过不同吋间的培养后测定其对头砲西酮、头砲噬吩和头砲卩坐林的水解作用。大肠杆菌培养2小时后，95%的头抱卩坐林，93%的头砲噬吩和66%的头泡西酮失活。在同样的时间内，产气肠杆菌产生的β・内酰胺酶可使98%的头孑包睡吩，59%的头抱西酮和52%的头泡畔林失活。4小时后，所有药物均完全失活。在另一项β■内酰胺酶(分枝杆菌和产气肠杆菌)水解吋间依赖性研究中，头孑包西酮显示了比头孑包卩坐林、头范噬吩更强的酶稳定性。从上述研究结果可见，头砲西酮和头砲卩坐林这两

8、种化合物很相似，头抱畔林与头抱噬吩、头抱噬噪或头抱氨节相比所具备的优势，头抱西酮