线粒体功能异常在阿尔兹海默病中的研究进展

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1、线粒体功能异常在阿尔兹海默病中的研究进展王剑(重庆医科大学附属第一医院神经内科重庆400016)【摘要】越来越多的证据显示线粒体损伤在阿尔兹海默病中的重要作用，氧化应激和线粒体动力学失衡参与其早期病理进程，理解线粒体在AD中的发病机制有利于为研究以线粒体为靶点治疗AD提供理论实验依据。【关键词】线粒体；阿尔兹海默病；功能异常；综述【中图分类号】R74【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2016)18-0013-02Theresearchprogressofmitochondrialdysfunctioninalzheimer'sdise

2、aseWangJian.FirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China[Abstract]Therearemoreandmoreevidencethatmitochondriadamageplaysanimportsntroleinalzheimer'sdisease.Oxidativestressandmitochondrialdynamicsimbalancesinitsearlypathologicalprocess.Understandthe

3、mitochondriainthepathogenesisofAD,whichisbeneficialtoasresearchtargetsmitochondriaprovidetheoreticalexperimentbasisfortreatmentofAD.[Keywords]Themitochondria;Alzheimer'sdisease;Dysfunction;Review阿尔兹海默病(Alzheimerdisease’AD)是一种进行性神经系统变性疾病并最终将导致痴呆，细胞外淀粉样斑块的沉积和高磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结是其

4、两个重要的组织病理学特点。尽管进行了非常广泛的研究，但AD的发病机制仍不能得到很好的阐明。1991年Hardy和Allsop提出了淀粉样蛋白级联假说，代表了目前AD发病机制的主要流派，但随着近年来抗淀粉样斑块药物在临床研究中宣布失败，关于AD疾病的发病机制的认识再一次陷入了尴尬的地步。2004年，由Swerdlow和Khan共同提出的线粒体级联假说，强调了氧化应激引起的线粒体功能障碍在晚发性AD发病中的重要作用［1］。功能异常的线粒体可以产生高水平的氧化自由基对细胞的寿命及抗氧化防御系统产生打击，线粒体同时也是氧化应激的重要靶点，将进一步造成线粒体

5、功能恶化，而线粒体功能障碍是AD的最早和最突出的特点之一。本文主要将重点阐述在AD中线粒体动力学、能量代谢及轴突运输的改变，而研究这些机制将会给AD的诊断和治疗带来新的思路。1.线粒体动力学线粒体是一个动态变化的细胞器，自身在不断的分裂和融合，保障线粒体的正常功能，这种分裂和融合的现象又称为线粒体动力学。有大量的证据表明在很多神经系统退行性疾病中存在线粒体动力学功能障碍，甚至有研究提示着线粒体动力学的改变可能是迟发性AD的病理原因，而非简单的一个结局。线粒体动力学受到几个GTP酶动态调节，线粒体融合蛋白1和2(Mfnl和Mfn2)及Opal控制线粒

6、体的融合伸长，而线粒体动力相关蛋白1(DRP1)、裂变蛋白(FIS1)和线粒体分裂因子(MFF)是线粒体分裂中主要功能蛋白。线粒体动力学是维持线粒体完整性和功能的基础，包括线粒体能量代谢、氧化自由基的产生和细胞凋亡的调控等。与同年龄的对照组个体相比AD患者的脑组织样本分析显示有线粒体形态的改变，这一结果同样在使用M17神经母细胞瘤细胞系研究中得到证实，在瑞典突变型APP细胞中线粒体形态由正常薄的长形变的更碎片化,他们还发现在M17细胞中Aβ可以上调Drpl和Opal的表达，降低Flsl的水平。Manczak报道在AD患者的额叶皮层线粒体分

7、裂基因Drpl和Fisl在mRNA和蛋白质水平均有增加，而融合基因Mfnl.Mfn2及OPA1表达均显著减少［2］。从另一个方面来说，融合蛋白的功能缺失影响AD线粒体质量控制，这可能导致内质网应激，尤其是在一些Mfn2不足的情况下。目前尽管我们已知线粒体动力学的改变会影响生物的能量代谢和线粒体自噬，分裂/融合蛋白在AD的发病机制中的作用仍然难以捉摸。Calkins研究发现在转基因AD小鼠初级神经元中轴突及树突空间线粒体数目的减少，而更多的神经元集中在神经元胞体中，同时他们还发现在转基因AD神经元与野生型相比较轴突线粒体的顺行传输的速度显著降低，而之

8、前有相关研究显示在AD中轴突运输受损提示线粒体分裂因子（Drpl和Opal）的缺乏，并因此导致突触的损失及大鼠培养神经元树