综述-单克隆抗体的研究进展

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1、单克隆抗体的研究进展摘要：单克降抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。木文参阅近10年国内外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用屮存在的问题、解决方法以及研究的展望。关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。同吋，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小

2、、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，町较快被清除；循环屮免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因了、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤脚瘤细胞的活性物质特界的输送到肿瘤部位，利川单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物肓接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性⑴。1作用机制ri前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，忖前认为冇阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制⑴。1.1阻断作用现用于临床的大部分未偶联

3、单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。儿乎在所侑的单抗应用屮，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体■配体相互作用而实现的。另-•种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染屮，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因了的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体■受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。贝伐单抗通过结合VEGF受体，PFL断VEGR与受体的结合，抑制内皮细胞增殖或者血管生成，抑制

4、病灶转移⑵。1・2信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因了，宜接启动信号机制而获得细胞毒效丿应的。对Trastuzumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因了受体家族的一个成员，能提供重要的有丝分裂信号，其单抗似乎能阻断与促进肿瘤牛长有关的重要的配体一受体相互作用⑶。1・3靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要口的是产生肿瘤特界性反应物，然后由免疫系统中的活化因子将其消灭。但现在对体内的抗体一效应因子作用机制发挥程度还不清楚，也不清楚能否作用于大量肿席细胞。2单克隆抗体药物应用现状单抗药物一般分为：治疗疾病（尤其是肿瘤）的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗

5、其他疾病的单抗。单抗药剂针対的靶点通常为细胞表血的疾病相关抗原或特定的叉体。如：最早被美国FDA批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单抗。抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物（Immunoconjugate）ill单抗与有治疗作用的物质（如：放射性核素、毒素和药物等）两部分构成，其屮包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学免疫偶联物，此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等⑷。化学药物与单抗相结合的偶联物，作用于病变区域，不但提高药物的疗效，而U还能降低药物対各脏器组织的细胞毒性。单抗与放射性同位素的偶联物，即放射免疫偶联物，其为化学药物连接在一起，起一种双“弹头”的靶向作用，从而增强対肿瘤细

6、胞的杀伤效应、提高对肿瘤细胞的细胞毒性。毒素与单抗的偶联物，免疫毒素來源于植物或细胞毒素山于有强烈的毒性很难作为治疗剂使用，但毒素与单抗的偶联物可在动物模型中显示疗效。单抗由于具有诸多优点，在疾病的治疗屮发挥了重要的作用。在恶性肿瘤治疗方面，无论是单抗为主,还是单抗耦联放射性物质、化疗药物等的免疫治疗，都取得了较好的效果。在其他疾病（如过敏性疾病、感染性疾病、炎症性疾病、器官移植、自身免疫性疾病等）以及一些临床上疑难病的治疗上也取得了新的进展，使疾病的治疗有了更广的选择性，不再局限于原何药物的治疗，特别是人源化程度较好的抗体的使用，已大大减少了界源性反应⑸。3单抗应用中存在的问题及解决途

7、径单抗药物的临床研究结果已展示出良好的前景,但仍冇些问题需要进一步研究解决。单抗商物存在的问题主耍涉及免疫学和药理学两方而：3.1免疫学方面问?主要是人抗鼠抗体（HAMA）反应。因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备,往往导致HAMA反应。此外，肿瘤细胞郡体在抗原性方面的异质性，可能影响单抗线物的疗效。MakiGoto等⑹研究发现在单抗治疗结白肠癌之丽，患者的血清中就有HAMA相关反应，临床医师在使用抗体治疗吋应该警惕