急性砷暴露对小鼠肝脏和肾脏nrf2信号通路的影响

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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：耋塾圭＆日期：到兰：上，缉中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有

2、关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：妻邑＆墨指导教师签名：丕型玺日期：21主：∑：出目录摘要中文论著摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯1英文论著摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5英文缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10论文前。言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ll材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35本研究创新性的自我评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37附录综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40在学期间科研成绩⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52，一二三四五六·中文论著摘要·急性砷暴露对小鼠肝脏和肾脏Nrf2信号通路的影响目的砷是地壳

5、中普遍存在的较丰量的元素之一，广泛存在于自然界，并越来越多的被应用于人类生产生活中。砷及其化合物是国际癌症研究机构(IARC)确认的人类致癌物。砷是一种全身性毒物，可以损伤机体许多组织、器官或系统。高砷暴露能够产生活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，降低人体的抗氧化能力、并增加脂质和DNA的氧化损伤。为避免ROS的损害或组织纤维化，机体具有一系列复杂的抗氧化防御系统，其中核转录因子Nrf2(transcriptionfactorNF．E2．relatedfactor

6、2，N也)信号通路是抗氧化应答机制中最重要的一条信号通路。正常情况下，Nrf2定位于细胞质中，并在细胞质中与kelch样ECH相关蛋白(kelch．1ikeECH．associatedprotein，Keapl)相互作用，经由泛素蛋白酶体途径迅速降解。当暴露于氧化应激或亲电试剂时，Nrf2与Keapl解离，转移到细胞核，与Ma蹯白形成异二聚体，然后该异二聚体再与ARE结合，调控II相酶和抗氧化酶基因的转录活性，包括血红素单加氧酶．1(hemeoxygenase．1，HO一1)、醌氧化还原酶(NAD

7、(P)H：quinineoxidoreductase1，NQ01)、谷胱甘肽一S．转移酶(glutathione—S—transferase，GST)、谷氨酰半胱氨酸合成酶(L—glutamate-cysteineligase，GCL)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathioneperoxidase，GSH．Px)和谷胱甘肽还原酶(Glutathionereductase，GR)等。这些酶能够保护机体免受活性物质(如ROS)及一些毒性物质(如致癌物、药物代谢活化产物)等的侵害。砷在人体内的代谢过程

8、主要在肝脏进行。研究已经明确，肝脏还是砷毒性和致癌性的主要靶器官。砷进入机体后迅速吸收入血并随血液分布到全身各个器官，肾脏则是其排泄、蓄积和毒性作用的重要器官。无机砷及其代谢物的排泄是一个复杂的过程，包括肾小球过滤、分泌和近端小管的重吸收等。目前砷暴露与机体Nrf2信号通路的研究多在细胞学水平进行。关于砷与Nrf2关系的整体动物学实验，目前为数不多。而目前对于整体动物模型、尤其是人类急性砷暴露对肝脏和肾脏影响的研究多集中在病理和生化水平，对Nrf2信号通路在无机砷所致肝脏和肾脏损伤