慢性应激诱发抑郁多巴胺能神经通路异常机制

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1、原创性声明fIIIIIIIIIIJIIIIlUlIIIIIIIJY2424390本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在在论文中作了明确的说明。作者签名：一莒噼关于学位论文使用授权说明本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可

2、以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。作者签名：：!兰竺导师签期：坐竺-年』月堡博士学位论文摘要摘要：慢性应激诱发抑郁的多巴胺能神经通路异常机制目的：研究母爱剥夺应激及慢性不可预知性应激对大鼠行为及其多巴胺能中脑皮质边缘神经通路内多巴胺受体、转运体及脑源性营养因子的影响，了解不同慢性应激范式是否可诱发不同抑郁表型，并探讨不同抑郁表型发生的多巴胺能中脑皮质边缘神经通路机制。方法：将新生SD大鼠按窝别随机分入母爱剥夺应激组(佃，n：8)

3、、慢性不可预知性应激组(CUPS，n=8)及对照组(C，n=8)。MD组大鼠在出生后接受母爱剥夺应激，CUPS组大鼠10周龄起接受慢性不可预知性应激，C组大鼠不接受任何实验性处理。所有大鼠在13周龄时接受包括旷场实验、强迫游泳实验及糖水偏爱实验的行为学评估，分别记录大鼠在旷场实验中的爬行总路程、直立次数、中央格比例及大便颗数，在强迫游泳实验中的静止漂浮时间以及在糖水偏爱实验中的糖水偏爱率。于行为学评估结束后处死大鼠，收集其中脑腹侧被盖区(VTA)、前额叶皮质、伏隔核、杏仁核、嗅球及纹状体，采用实时定量荧光PCR技术

4、及免疫印迹技术检测三组大鼠上述脑区内多巴胺受体(包括Dl样受体：DRDl、DRD5及D2样受体：DRD2、DRD3、DRD4)、转运体(DAT)及脑源性营养因子(BDNF)的mRNA及蛋白水平。采用单因素方差分析或Kruskal—walliSH检验及皮尔逊相关分析对数据进行统计分析。结果：1．行为学结果：(1)旷场实验：三组爬行总路程无差异；MD组与CUPS组的直立次数、大便颗数无差异，但均少于C组；MD组与C组的中央格比例无差异，但均高于CUPS组；(2)强迫游泳实验：CUPS组的静止漂浮时间长于MD组，且两者均

5、长于C组：(3)糖水偏爱实验：MD组的糖水偏爱率低于CUPS组，且两者均低于C组。2．蛋白检测结果：(1)VTA：与C组比，MD组D1、D2样受体、DAT及BDNF蛋白水平降低，CUPS组DRD2增高，DRD5、DRD4降低；与CUPS组比，MD组D1样受体、DRD2、DRD3及BDNF降低。(2)前额叶皮质：与C组比，MD组D1样受体、DRD3、DRD4及DAT蛋白水平增高，BDNF降堡主堂篁笙塞塑茎低，CUPS组的Dl样受体、DAT增高，DRD2、BDNF降低；与CUPS组比，MD组DRD3、DRD4增高，DR

6、D5、DAT降低。(3)伏隔核：与C组比，MD组D1、D2样受体及DAT的蛋白水平增高，BDNF降低，CUPS组Dl、D2样受体及DAT增高；与CUPS组比，MD组DAT增高，BDNF降低。(4)杏仁核：与C组比，MD组D1、D2样受体的蛋白水平增高，CUPS组DRD5、D2样受体及DAT增高；与CUPS组比，MD组DRDl增高，DRD4、DAT降低。(5)嗅球：与C组比，佃组D1、D2样受体及DAT的蛋白水平增高，CUPS组DRDl、DRD2增高。(6)纹状体：与C组比，佃组DRD5、D2样受体及DAT的蛋白水平

7、增高，DRDl降低，CUPS组DRD5、DRD2、DRD3、DAT及BDNF增高，DRDl降低。3．mRNA检测结果：除下列指标外，其余指标组间比较同蛋白水平检测结果。MD组VTA内DRDl高于C组，MD组及CUPS组前额叶皮质及伏隔核内BDNF均高于C组；4．行为学与生物学指标的相关分析结果：(1)大鼠旷场试验中的直立次数与其VTA内DRD5、DRD3、DRD4及其纹状体DRDl的蛋白水平呈正相关，与其纹状体内D2样受体、DAT及前额叶皮质内DRD5、DAT的蛋白水平呈负相关；(2)大鼠强迫游泳实验中的静止漂浮时

8、间与其杏仁核内D2样受体、DAT及前额叶皮质内DRDl、DRD5、DAT的蛋白水平呈正相关；(3)大鼠糖水偏爱实验中的糖水偏爱率与其VTA内DRD5、DRD3、DAT的蛋白水平呈正相关，与其伏隔核内D2样受体、DAT及嗅球内D1、D2样受体、DAT的蛋白水平呈负相关。结论：1．不同慢性应激可诱发大鼠不同抑郁表型。2．不同慢性应激对大鼠多巴胺能中脑皮质边缘神经