基于ptp1b活性位点设计新型2取代乙烯磺酸酯类衍生物合成及生物活性的研究

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1、ADissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfortheDegreeofPhilosophyDoctorDesign，synthesis，andbiologicalevaluationofPTPlBactivesRe．based2．substitutedethenesulfonicacidesterderivativesAuthor：JingbaoLiuSpecialty：PharmacyAdvisor：Prof．LeiFuSchoolofPharmacySh

2、anghaiJiaoTongUniversityShanghai，P．R．ChinaMay,2013上海交遴大学学位论文愿创幢声明搴A郄囊枣骚：蘑星空鲢学垃论文。是霉太莲导繇的籀辞下。骥盘进{亍歌竞篡撵研取遐麴照累+豫空率已羟蕊鞫引燃盼魂褰静。毒豫冀。攀餐蠢轻霹萁娩夸A蕊鬟豁0经笈蓑蠖凌冀麓躺孽瑟遴爨。霹誊堂懿研究赣逸攀簧变鬣翁卡^舔鬟薅，均匹袭建警{叠霹确方式栋骥。豢夫凳惫爨锻鼗臻零曦麴法缮撩避麓奉^攮糍。参m是l量鎏恻秘褡§“糕孥睡融／交》．逛。p／一沙上海交逶犬学褥圣攀链淹交罄瓣决议书嚣疆譬瓣盘噩重重量Ⅱ珏g

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7、入到临床阶段，且都因为严重的毒副作用而停止临床研究。因此，对于新型PTPlB抑制剂的研究还存在很大的发展空间。本论文通过对近年来发表的PTPlB抑制剂的结构分析发现，大部分的PTPlB抑制剂在结构组成上都包含酸性头部、芳环中心、连接链和疏水尾部四个部分。我们借鉴上述成功的设计模式，将分子母核按照亲水头部、芳环中心、中间连接链和疏水尾部进行设计。我们通过分析PTPlB酶的催化中心与底物磷酸酪氨酸(pTyr)的作用方式，设计以磺酸基团作为亲水头部，和PTPlB活性部位的氨基酸残基形成广泛的氢键作用；在母核分子中引入了碳

8、．碳双键和磺酸基团形成Michael受体，与催化部位关键的215位的半胱氨酸的巯基通过Michael加成形成硫醇盐，从而增强分子对酶的竞争性抑制作用；为了提高目标分子的生物利用度，我们采用前药原理将磺酸基团制备成磺酸酯或者磺酰胺形式；同时，目标分子中引入芳环中心可以和PTPlB中的WPD环上的主要氨基酸残基Phel82之间形成兀．7c相互作用：再者，近年来研