细胞分化的甲基化调控及其分子机理

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1、中国畜牧兽医２０１４年第４１卷第３期遗传繁育·２０３·细胞分化的甲基化调控及其分子机理冀斌，孙亭亭，陈培富（云南农业大学动物科学技术学院，云南昆明６５０２０１）摘要：长期以来，对细胞分化过程的研究，尤其是对干细胞及其谱系的功能差异分析，主要集中在基因的转录水平调控。然而，越来越多的研究发现，ＤＮＡ的甲基化、染色质重塑、基因组印记、染色体失活、非编码ＲＮＡ作用等表观遗传学机制对哺乳动物发育、胚胎细胞分化及癌细胞增殖过程发挥着重要的作用。其中以ＤＮＡ甲基化这种形式最为常见。作者就ＤＮＡ甲基化对影响转录、分子调控、神经元发

2、育、遗传等方面的最新研究成果进行综述。关键词：表观遗传；甲基化；分子机制；细胞分化中图分类号：Ｑ２５４文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－７２３６（２０１４）０３－０２０３－０４真核细胞的基因表达是高度复杂的过程，是遗ＭＴ３ｂ），被认为是主要负责起始的ＣｐＧ甲基化（蒙传调控和表观遗传调控协同作用的结果。遗传调控丽娜等，２０１３）。在基因转录区域以外，基本都是甲以“基因决定论”为核心内容，表观遗传学则主要研基化的ＣｐＧ。ＣｐＧ含量高的区域，被称为ＣｐＧ岛，究ＤＮＡ序列以外的调控机制。已有研究结果证在哺乳动物启动子中发现其

3、含量约４０％（Ｎｉｇｒｏ等，实，基因行为可通过表观遗传的行为进行调控１９８９），而在非ＣＧ序列上则被称为ｎｏｎ－ＣＧ（Ｄｏｗｅｎ（Ｒｅｉｋ，２００７），并可遗传给后代。现今基于细胞生物等，２０１２）。研究结果表明，启动子ＣｐＧ岛的甲基化学的表观遗传研究方向，旨在破译表观遗传信号，哪状态可能是控制基因表达的一个重要因素，用大量些分子干预转录促使细胞自我更新和分化（图１）。的甲基化阻断基因转录，反之，则促进。此外，有证此外，解析甲基化的分子机制和不同细胞间表现形据表明，整个区域染色质的高甲基化可介导一整段式的差异有助于关

4、联细胞类型相关疾病的全基因组基因的沉默，甚至延伸到相邻的非甲基化基因（Ｂｅｒｔ与差异甲基化区域（ＤＭＲＳ）之间的关系，这已成为等，２０１２）。遗传学的一个研究热点。作者就ＤＮＡ甲基化对影ＤＮＡ甲基化的精确调控在正常细胞分化及基响转录、分子调控、神经元发育、遗传等方面的最新因组印迹的过程中（一对等位基因中部分基因的特研究成果进行综述。殊表达现象）十分重要。在肿瘤细胞中，能频繁观察１转录与甲基化到异常模式的ＤＮＡ甲基化。一般情况下，癌细胞表观基因组学的变化，包括ＤＮＡ的化学修饰，拥有全基因组的低甲基化和肿瘤抑制相关因子启

5、动可作为基因组的一层额外信息（Ｒａｙ等，２０１３）。甲子的超甲基化。由于全基因组的低甲基化导致基因基化，一种特殊的表观基因组学修饰形式，是一种发组不稳定、基因印记损失，因而过度表达致癌基因生在胞嘧啶核苷酸特别是鸟嘌呤前胞嘧啶（ｃｙｔｏ－（Ｔｒｉｍａｒｃｈｉ等，２０１１）。与其相比，其余的基因组如ｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｇｕａｕｉｎｅ，ＣｐＧ）的共价修饰。这个过肿瘤抑制基因的启动子通常会表现出超甲基化，表程是催化ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ－明肿瘤抑制基因的表观遗传沉默与基因突变导致功ｆｅｒａｓ

6、ｅｓ，ＤＮＭＴｓ）转移甲基Ｓ－腺苷甲硫氨酸到目标能丧失具有同样的效果，前者是后者的一种有效胞嘧啶的碳５上。此外还发现这种转移酶家族的２替代。个成员：ＤＮＭＴ１，主要功能是在ＤＮＡ复制过程中每种细胞个体的表观遗传都是通过早期进化结维持ＤＮＡ甲基化；ＤＮＭＴ３（包括ＤＮＭＴ３ａ和ＤＮ－合ＣｐＧ和蛋白修饰来协调或标记组织特异性基因的表达模式来形成的。在正常细胞中，大部分基因组是被ＤＮＡ甲基化的，但与ＣｐＧ岛启动的激活或收稿日期：２０１３－０９－０９作者简介：冀斌（１９８５—），男，山西人，硕士生，研究方向：动物微使之变为双

7、价的基因通常未被甲基化（Ｃｅｄａｒ等，生物与免疫学。２０１２），这种缺乏甲基化的机理尚不清楚。虽然通信作者：陈培富，副教授，研究方向：动物微生物与免疫学。ＣｐＧ二核苷酸是ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌ－Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｌｔｗｉｎｓ２００３＠１６３．ｃｏｍ基金项目：国家自然科学基金（３１２６０５１６、３１０６０１３０）。ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＮＡＭＴａｓｅｓ）的首要目标，但·２０４·遗传繁育中国畜牧兽医２０１４年第４１卷第３期图１外源信号通过影响转录因子网络使表观遗传发生变化注：资料来源于Ｌｕｎ

8、ｙａｋ等（２００８）。ＤＮＡＭＴａｓｅｓ从ＤＮＡ一开始的甲基化到正常的发重复序列被发现与激活替代转录（Ｒｏｓｓ等，２０１０）和育和分化过程中基本上仍保持ＣｐＧ二核苷酸的活原癌基因过度表达有相关联系（Ｌｅｙ等，２０１０），且性，这是否是由于活化了早已进化好的转录还是抑ＣｐＧ启动子基因的去甲基化也被证明存在于多个制了转录机制从而掩盖ＤＮＡＭＴａｓｅ